[161Tb]Tb-PSMA-617放射性配体治疗mCRPC患者的器官与肿瘤剂量学

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Organ and tumor dosimetry of [161Tb]Tb-PSMA-617 radioligand therapy in patients with mCRPC

　　

目的：Terbium-161(161Tb)因发射Auger电子与内转换电子，可通过增加局部能量沉积而成为放射性配体治疗(radioligand therapy, RLT)中有前景的放射性核素。尽管针对161Tb临床潜力的研究增多，但剂量学数据尤其是肿瘤病灶数据仍稀缺。为弥补该空白，研究人员评估了接受[161Tb]Tb-PSMA-617治疗的mCRPC患者的肿瘤与器官剂量学。方法：研究纳入15例mCRPC患者，登记于NCT04833517，接受[161Tb]Tb-PSMA-617；中位2个周期（范围1–3），每周期平均给药6.0±1.3 GBq，平均累积活性12.3±4.6 GBq。通过分析全身平面与SPECT/CT图像，对唾液腺、肾脏、肝脏及肿瘤病灶进行混合(hybrid)剂量学，采用OLINDA/EXM计算161Tb吸收剂量，并计算肿瘤-器官比(tumor-to-organ ratios, TR)。结果：肾脏、腮腺、颌下腺、肝脏平均吸收剂量分别为0.70±0.41 Gy/GBq、0.40±0.20 Gy/GBq、0.36±0.14 Gy/GBq、0.13±0.08 Gy/GBq。43个病灶的肿瘤动力学稳定（平均半衰期44.07±15.88 h），总平均肿瘤吸收剂量5.95±3.60 Gy/GBq；相对肾脏与腮腺的TR分别为10.55±8.32与16.15±11.85。结论：[161Tb]Tb-PSMA-617可向肿瘤递送高吸收剂量，危险器官剂量可耐受，获得有利肿瘤-正常器官比，证实161Tb是mCRPC中PSMA靶向RLT的有前景核素。

论文解读：[¹⁶¹Tb]Tb-PSMA-617放射性配体治疗mCRPC患者的器官与肿瘤剂量学

研究背景与立项依据：前列腺癌症进展后可发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）。以Lutetium-177（¹⁷⁷Lu）标记的[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617已进入监管批准与广泛应用，但并非所有患者获益，且替代核素研究成为合理方向。Terbium-161（¹⁶¹Tb）与¹⁷⁷Lu半衰期接近、β?能量相近，并额外发射大量内转换电子与低能Auger电子，组织程＜500 nm、线性能量转移（linear energy transfer, LET）高，利于微小转移灶局部沉积。已有临床前与小规模人体研究提示¹⁶¹Tb剂量学优于¹⁷⁷Lu，但大样本[¹⁶¹Tb]Tb-PSMA-617患者剂量学数据，尤其肿瘤病灶剂量数据，仍属未满足需求。研究人员因此在REALITY研究（NCT04833517）框架下，对15例经治mCRPC患者开展器官与肿瘤混合剂量学评价，论文发表于《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》。

主要技术方法概览：研究人员采用德国REALITY登记队列中15例mCRPC患者，均曾接受¹⁷⁷Lu或Actinium-225（²²⁵Ac）等PSMA放射性配体治疗，属重度经治人群；以同情用药给予[¹⁶¹Tb]Tb-PSMA-617。影像上于注射后第1、2、3天行全身平面显像，第1天头颈SPECT/CT、第2天腹盆SPECT/CT，以74.6 keV光峰定量。剂量学采用2D/3D混合方法：平面共轭视图获时间-活性曲线，SPECT/CT以FLAB分割与部分体积校正，再用OLINDA/EXM按MIRD框架计算肾脏、肝脏用参考人模型，唾液腺与肿瘤用球体模型，并以[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 PET/CT勾画病灶体积，最终得吸收剂量与肿瘤-器官比（tumor-to-organ ratio, TR）。

研究结果

Normal organ dosimetry：研究人员对30个治疗周期分析，肾脏平均0.70±0.41 Gy/GBq最高，腮腺0.40±0.20 Gy/GBq、颌下腺0.36±0.14 Gy/GBq，肝脏0.13±0.08 Gy/GBq最低；个体间差异明显，肾脏范围0.26–1.81 Gy/GBq，两例基线肾损患者数值偏高但未见毒性恶化。第1与第2周期危险器官剂量无显著差异。

Dosimetry of tumor lesions：43个病灶中骨转移30个、淋巴结9个、肝转移4个；总平均5.95±3.60 Gy/GBq，范围0.68–32.34 Gy/GBq。骨转移有效半衰期47.63±16.10 h长于淋巴结35.61±11.00 h；注入活性百分比与时间整合活性系数（time-integrated activity coefficient, TIAC）两组相近；骨、淋巴结、肝转移吸收剂量无统计学显著差异，但肝转移数值略低。

Tumor-to-organ ratios（TR）：平均TR-肾脏10.55±8.32、TR-腮腺16.15±11.85、TR-肝脏51.81±47.60、TR-颌下腺19.03±13.88；骨病灶比略高于淋巴结与肝病灶，说明肿瘤相对危险器官获得更高能量沉积。

Association between dosimetry and clinical outcome：按PCWG3用最低PSA变化分层，部分缓解（partial response, PR）者肿瘤剂量6.52±3.27 Gy/GBq，稳定病（stable disease, SD）5.81±2.64 Gy/GBq，进展病（progressive disease, PD）3.15±1.62 Gy/GBq；组间未达显著（p=0.146），但PD倾向低剂量，Spearman r=0.457，提示剂量-应答趋势而非确证关系。

讨论部分总结：研究人员指出本研究为当时最大[¹⁶¹Tb]PSMA-RLT剂量学队列，正常器官剂量与自身前期6例及VIOLET的[¹⁶¹Tb]Tb-PSMA-I&T结果方向一致但数值偏高，可能源于配体不同、队列异质与剂量学方法差异。肿瘤平均剂量高于文献中¹⁷⁷Lu-PSMA系统综述，TR也优于¹⁷⁷Lu报道的肾治疗指数3.6–5.3，机制上归于¹⁶¹Tb的Auger/内转换电子短程高LET。作者承认样本小、重度经治、无骨髓剂量、仅3个显像时间点及病灶选择偏倚等局限；认为个体化剂量学可优化疗效与控毒，并呼吁前瞻大样本验证。¹⁶¹Tb亦可拓展至生长抑素受体与成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP）靶向RLT。

结论翻译：给予[¹⁶¹Tb]Tb-PSMA-617可在肿瘤病灶产生高吸收辐射剂量，同时对危险器官维持可耐受吸收剂量，从而获得有利的肿瘤-正常器官剂量比。剂量学数据证实¹⁶¹Tb作为PSMA靶向放射性配体治疗的有前景放射性核素之潜力。未来需在更大队列中以前瞻研究验证上述发现。