USP19通过去泛素化HDAC6来促进PRDX6的去乙酰化，从而加速慢性阻塞性肺疾病（COPD）中由CSE（Calcinurin-Regulated Element Binding Protein 1抑制剂）诱导的细胞损伤和铁死亡（ferroptosis）过程

《Immunologic Research》：USP19 facilitates CSE-induced cell damage and ferroptosis in chronic obstructive pulmonary disease by deubiquitinating HDAC6 to drive PRDX6 deacetylation

　　

摘要

背景：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以气流受阻为特征的疾病。过氧化物还原酶6（PRDX6）在抗氧化防御和磷脂代谢中起着至关重要的作用，并与疾病的发生和发展密切相关。泛素特异性蛋白酶19（USP19）是一种参与蛋白质稳定性调节的去泛素化酶，已被发现在炎症性疾病和细胞应激反应中发挥作用，但其在COPD中的作用尚不完全清楚。本研究的目的是探讨PRDX6对香烟烟雾提取物（CSE）诱导的细胞损伤和铁死亡（ferroptosis）的影响及其机制，重点关注USP19和组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）的调节作用。

方法：通过逆转录-定量聚合酶链反应（qRT-PCR）和Western blot检测基因的表达水平。使用Cell counting kit-8（CCK-8）评估细胞活力。通过流式细胞术检测细胞凋亡。利用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平。通过铁离子（Fe2+）、活性氧（ROS）和谷胱甘肽（GSH）试剂盒评估铁死亡指数。使用生物相互作用数据通用存储库（BioGRID）、Hitpredict数据库和Ubibrowser数据库预测蛋白质相互作用。通过共免疫沉淀（CoIP）验证蛋白质修饰和蛋白质-蛋白质相互作用。使用环己亚胺（CHX）处理以验证蛋白质稳定性。采用大鼠COPD模型进行体内验证。通过苏木精-伊红（HE）、Masson三色染色（Masson）和-periodic Acid-Schiff（PAS）染色评估肺损伤。通过免疫组化（IHC）分析检测大鼠肺组织中的PRDX6水平。

结果：在CSE诱导的16HBE细胞中，上调PRDX6表达可减轻细胞活力下降，防止细胞凋亡，抑制炎症反应，并阻止铁死亡。HDAC6通过介导PRDX6的去乙酰化修饰促进CSE诱导的细胞损伤和铁死亡。USP19通过去泛素化作用增强HDAC6的稳定性，从而加剧CSE诱导的细胞损伤和铁死亡。在COPD大鼠模型中，PRDX6水平的升高可减轻细胞损伤和铁死亡。

结论：USP19通过去泛素化HDAC6来调节PRDX6的表达，从而促进CSE诱导的细胞损伤和铁死亡。这加深了我们对COPD发病机制的理解，并可能为COPD的治疗提供新的见解。

背景：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以气流受阻为特征的疾病。过氧化物还原酶6（PRDX6）在抗氧化防御和磷脂代谢中起着至关重要的作用，并与疾病的发生和发展密切相关。泛素特异性蛋白酶19（USP19）是一种参与蛋白质稳定性调节的去泛素化酶，已被发现在炎症性疾病和细胞应激反应中发挥作用，但其在COPD中的作用仍不完全清楚。本研究的目的是探讨PRDX6对香烟烟雾提取物（CSE）诱导的细胞损伤和铁死亡（ferroptosis）的影响及其机制，重点关注USP19和组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）的调节作用。

方法：通过逆转录-定量聚合酶链反应（qRT-PCR）和Western blot检测基因的表达水平。使用Cell counting kit-8（CCK-8）评估细胞活力。通过流式细胞术检测细胞凋亡。利用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平。通过铁离子（Fe2+）、活性氧（ROS）和谷胱甘肽（GSH）试剂盒评估铁死亡指数。使用生物相互作用数据通用存储库（BioGRID）、Hitpredict数据库和Ubibrowser数据库预测蛋白质相互作用。通过共免疫沉淀（CoIP）验证蛋白质修饰和蛋白质-蛋白质相互作用。使用环己亚胺（CHX）处理以验证蛋白质稳定性。采用大鼠COPD模型进行体内验证。通过苏木精-伊红（HE）、Masson三色染色（Masson）和-periodic Acid-Schiff（PAS）染色评估肺损伤。通过免疫组化（IHC）分析检测大鼠肺组织中的PRDX6水平。

结果：在CSE诱导的16HBE细胞中，上调PRDX6表达可减轻细胞活力下降，防止细胞凋亡，抑制炎症反应，并阻止铁死亡。HDAC6通过介导PRDX6的去乙酰化修饰促进CSE诱导的细胞损伤和铁死亡。USP19通过去泛素化作用增强HDAC6的稳定性，从而加剧CSE诱导的细胞损伤和铁死亡。在COPD大鼠模型中，PRDX6水平的升高可减轻细胞损伤和铁死亡。

结论：USP19通过去泛素化HDAC6来调节PRDX6的表达，从而促进CSE诱导的细胞损伤和铁死亡。这加深了我们对COPD发病机制的理解，并可能为COPD的治疗提供新的见解。