SARS-CoV-2单克隆抗体Sipavibart的安全性、药代动力学及预测中和活性：来自Little DIPPER研究和SUPERNOVA子研究的结果

《Infectious Diseases and Therapy》：Safety, Pharmacokinetics, and Predicted Neutralizing Activity of the SARS-CoV-2 Monoclonal Antibody Sipavibart: Results from Little DIPPER and the SUPERNOVA Substudy

　　

摘要

引言：SARS-CoV-2的快速进化促使人们加速中和性单克隆抗体的临床评估。Little DIPPER研究和SUPERNOVA子研究探索了利用预测中和抗体（nAb）滴度，将替沙格韦单抗–西加韦单抗（tixagevimab–cilgavimab）的疗效免疫桥接至Sipavibart的可行性。

方法：随机、1期Little DIPPER研究评估了健康受试者肌内注射（300 mg或600 mg）和静脉注射（300 mg、600 mg或1200 mg）Sipavibart的安全性和药代动力学。随机、2期SUPERNOVA子研究评估了静脉注射Sipavibart 1200 mg和肌内注射替沙格韦单抗–西加韦单抗300 mg在免疫功能正常和免疫功能受损个体中的安全性、预测nAb活性及药代动力学。在第29天，将Sipavibart针对SARS-CoV-2 BA.2.86的预测nAb滴度与替沙格韦单抗–西加韦单抗针对SARS-CoV-2 Alpha的预测nAb滴度进行非劣效性比较。

结果：在Little DIPPER研究中，96名受试者接受了Sipavibart（n=80）或安慰剂（n=16）。截至第91天，接受Sipavibart的23名受试者（28.8%）和接受安慰剂的1名受试者（6.3%）出现不良事件（AE）。Sipavibart在肌内或静脉给药后表现出与剂量成比例的血清暴露量增加。在SUPERNOVA子研究中，468名受试者接受了Sipavibart（n=310）或替沙格韦单抗–西加韦单抗（n=158）。截至第29天，接受Sipavibart的81名受试者（26.1%）和接受替沙格韦单抗–西加韦单抗的33名受试者（20.9%）出现AE。未发生严重超敏反应。Sipavibart针对BA.2.86与替沙格韦单抗–西加韦单抗针对Alpha的预测nAb滴度比值（4.07）同时满足非劣效性（90%置信区间3.71–4.46，下限>0.8）和优效性（95%置信区间3.65–4.53，下限>1.0）标准。Sipavibart的血清暴露量在免疫功能正常与免疫功能受损受试者之间相似。

结论：这些结果证明了开展1期和2期研究以支持快速免疫桥接分析的可行性和适当性，并加速将新型SARS-CoV-2中和性单克隆抗体惠及免疫功能受损个体。

试验注册：ClinicalTrials.gov标识符：NCT05872958，NCT05648110。

**论文解读：Sipavibart的安全性、药代动力学与预测中和活性——基于Little DIPPER研究与SUPERNOVA子研究的免疫桥接策略**

**一、研究背景与目的**

尽管疫苗接种是COVID-19预防的基石，但免疫功能受损个体无法对疫苗产生充分的免疫应答，相较于普通人群，其发生重症、住院和死亡的风险仍居高不下。随着具有免疫逃逸特征的SARS-CoV-2变异株持续出现，亟需超越疫苗接种的预防策略。可中和SARS-CoV-2的单克隆抗体（mAb）能提供不依赖于宿主免疫能力的广谱即时保护，替沙格韦单抗–西加韦单抗（tixagevimab–cilgavimab，AZD7442）和Sipavibart即属于此类，二者源自既往SARS-CoV-2感染者的抗体，经修饰延长血清半衰期并降低效应功能。然而，耐药变异株的出现限制了其临床效用：替沙格韦单抗–西加韦单抗虽在3期PROVENT研究中证实对COVID-19暴露前预防有效，但随后出现的Omicron亚变异株对其一种或两种mAb产生体外耐药，导致授权撤销；Sipavibart虽然在欧盟和日本获批用于COVID-19预防，但在疗效研究进行期间，含F456L刺突突变的XBB亚变异株出现并对其耐药，凸显了随机对照研究可能被病毒进化超越的问题。免疫桥接（immunobridging）策略通过比较与既往变异株疗效相关的nAb滴度和针对当代变异株的nAb滴度，可加快新型预防性mAb的临床开发。本研究旨在通过1期Little DIPPER研究和2期SUPERNOVA子研究，提供支持Sipavibart免疫桥接评估所需的安全性、药代动力学和抗药抗体（ADA）反应数据。

**二、研究方法概述**

Little DIPPER研究为随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索性1期试验（NCT05872958），在美国4个中心开展，纳入健康成人，评估Sipavibart肌内注射（300 mg、600 mg）和静脉注射（300 mg、600 mg、1200 mg）的安全性与药代动力学。SUPERNOVA子研究为随机、开放标签、2期子研究（NCT05648110），在美国24个中心开展，纳入免疫功能正常或免疫功能受损成人，按2:1随机接受单次静脉注射Sipavibart 1200 mg或肌内注射替沙格韦单抗–西加韦单抗300 mg。主要终点包括安全性和第29天预测nAb滴度，预测nAb滴度通过血清mAb浓度除以半数抑制浓度（IC₅₀）计算，并进行非劣效性分析。药代动力学样本采用非房室模型分析。研究遵循《赫尔辛基宣言》及ICH-GCP指南，经中心伦理委员会批准，所有受试者签署知情同意书。

**三、主要研究结果**

**1. Little DIPPER研究的安全性与药代动力学**

共96名受试者接受给药（Sipavibart n=80，安慰剂 n=16）。截至第91天，Sipavibart组23名受试者（28.8%）报告AE，安慰剂组1名（6.3%）。最常见的AE为恶心（3.8%）、呕吐（2.5%）和头痛（2.5%），多数为轻度或中度，未导致停药。1名接受静脉注射Sipavibart 600 mg的受试者报告≥3级AE（肢体损伤），判定与药物无关。截至第365天，1名接受1200 mg静脉注射的受试者报告SAE（自杀意念），判定无关；另1名报告输液相关反应（AESI），当天缓解。未发生过敏反应或其他严重超敏反应、心血管或血栓事件。药代动力学显示，肌内注射后约1周达峰（中位T_max 6.5–7.6天），静脉注射后1小时内达峰（中位T_max 0.03天）。平均终末半衰期（t_?λz）范围为73.3–101.7天。暴露量（C_max、AUC_last、AUC_inf）随剂量近似成比例增加（斜率估计值0.663–1.008，90%CI包含1）。基于AUC_inf，肌内注射300 mg的绝对生物利用度为62%。未检出任何ADA阳性。

**2. SUPERNOVA子研究的安全性与药代动力学**

468名受试者接受给药（Sipavibart n=310，替沙格韦单抗–西加韦单抗 n=158）。截至第29天，Sipavibart组81名（26.1%）和替沙格韦单抗–西加韦单抗组33名（20.9%）报告AE；最常见AE分别为腹泻（2.3%）和COVID-19（2.5%）。Sipavibart组7名（2.3%）报告≥3级AE，其中1例高血压判定相关。截至第451天，两组无治疗相关SAE。Sipavibart组6名（1.9%）报告非严重输液相关反应，3名（1.0%）报告心血管或血栓事件（均有多种心血管危险因素），未发现趋势或规律。未发生过敏反应或严重超敏反应。药代动力学方面，免疫正常与免疫受损受试者的血清mAb浓度在首次给药后采样时点无明显差异；静脉注射Sipavibart 1200 mg的血清浓度在多数时点落在基于替沙格韦单抗–西加韦单抗群体药代动力学模型生成的90%预测区间内，低于5%预测下限的比例较小（第29天7.4%，第91天8.6%，第181天7.3%）。

**3. 中和抗体反应与免疫桥接**

Sipavibart给药后，针对所有受试变异株（Alpha、BA.2、BA.4/5、XBB.1.5、JN.1）的nAb滴度在第29、91、181天均较基线升高。预测nAb滴度与观测到的抗XBB.1.5 nAb滴度相关性良好；抗JN.1的观测滴度较低且变异较大，部分归因于该变异株的IC₅₀较高（83.1 ng/ml）。在第29天的非劣效性分析中，Sipavibart针对BA.2.86的预测nAb滴度与替沙格韦单抗–西加韦单抗针对Alpha的预测nAb滴度之比（几何平均滴度比，GMTR）为4.07，满足非劣效性（90% CI 3.71–4.46，下限>0.8）和优效性（95% CI 3.65–4.53，下限>1.0）标准。ADA方面，Sipavibart组2.7%受试者检测到ADA阳性，其中治疗 emergent ADA为0.7%；替沙格韦单抗–西加韦单抗组6.0%阳性，无治疗emergent ADA。

**四、讨论与结论**

本研究表明Sipavibart在不同人群、给药途径和剂量下均表现出可接受的安全性特征，与既往报道一致。药代动力学结果支持采用免疫桥接方法，利用与已开发mAb结构相似的药代动力学数据及体外IC₅₀值，基于简化临床研究选择新mAb的有效剂量。免疫桥接终点选择第29天的预测nAb滴度进行非劣效性比较，具有早期读出、不受基线免疫状态干扰、检测变异度更低等优势。在该分析中，Sipavibart针对BA.2.86的预测nAb滴度满足非劣效性和优效性标准，且与SUPERNOVA母研究的疗效后分析结果一致；但针对含L455S突变的JN.1变异株，Sipavibart未达到免疫桥接终点，与其降低的效价（IC₅₀ 83.1 ng/ml）相符。这些结果验证了免疫桥接预测nAb方法的可行性。研究存在局限性，包括Little DIPPER各队列样本量较小、免疫桥接未考虑基线免疫原性、SUPERNOVA子研究中免疫功能受损者占比不足6%以及开放标签设计可能引入报告偏倚。总之，Little DIPPER和SUPERNOVA子研究的结果确认了Sipavibart的安全性和药代动力学特征，并提供了一条在病毒持续进化背景下加速SARS-CoV-2中和性mAb临床评估的路径。通过免疫桥接方法，可在一般健康人群中快速测定预测nAb滴度，并与既往疗效相关滴度或保护阈值进行比较，从而加速向COVID-19重症高风险患者提供新的治疗选择。试验注册号：NCT05872958，NCT05648110。