综述：钠超载诱导的坏死：一种新型程序性细胞死亡的机制、病理生理作用与治疗前景

《Cell Biochemistry and Biophysics》：Necrosis by Sodium Overload: Mechanisms, Pathophysiological Roles, and Therapeutic Prospects of a Novel Form of Regulated Cell Death

　　# 摘要钠离子（Na?）是细胞外空间的主要阳离子，通过维持跨膜Na?梯度对于保持基本细胞活动至关重要。尽管长期以来人们已认识到细胞内Ca2?超载是细胞损伤和死亡的核心驱动因素，但不断积累的证据表明，Na?超载（定义为细胞内Na?异常蓄积）可能作为不可逆细胞损伤的独立触发因素，而不仅仅是Ca2?超载的前驱事件或伴随现象。2025年，首次提出了"钠超载性坏死"（Necrosis by Na? Overload, NECSO）这一术语，用以描述一种新型的程序性坏死，该坏死由持续且过度的Na?内流直接触发，主要通过瞬时受体电位棘突钙通道4（TRPM4）介导。与细胞凋亡及其他已确立的程序性细胞死亡形式不同，NECSO的特征包括早期细胞和细胞器肿胀、线粒体能量代谢崩溃、离子稳态失调，以及最终细胞膜完整性的丧失，但不具有caspase激活和染色质凝聚等典型标志特征。NECSO的核心执行通路涉及TRPM4介导的Na?内流、随后的线粒体Na?蓄积、三羧酸循环和氧化磷酸化的障碍，以及细胞能量的灾难性耗竭；后者通过抑制Na?/K?-ATP酶进一步加重Na?超载，形成致命的恶性循环。在病理生理背景下，NECSO是缺血再灌注中心肌损伤的核心中介，同时参与心力衰竭的进展以及卒中后的神经元死亡。在肿瘤生物学中，NECSO及其核心中介TRPM4表现出高度组织特异性的双重作用，在不同癌症类型中既可充当致癌驱动因素，亦可充当肿瘤抑制因子。与此同时，NECSO相关基因在多种恶性肿瘤中作为诊断和预后生物标志物以及化疗和免疫治疗疗效预测因子展现出广阔的应用前景。针对NECSO的靶向策略，包括直接调节TRPM4活性、干预Na?稳态以及联合治疗方案，在心血管疾病和癌症的临床前模型中均显示出良好的疗效。本综述系统总结了NECSO的定义、核心分子机制和病理生理功能，探讨了NECSO相关生物标志物的应用价值，并概述了该新兴领域当前面临的挑战与未来发展方向，旨在为重大人类疾病治疗策略的开发提供新的视角。