综述：白血病治疗药物监测（Therapeutic drug monitoring, TDM）的全球研究趋势及其对临床药学实践的启示——一项文献计量学分析

《International Journal of Clinical Pharmacy》：Therapeutic drug monitoring in leukemia: global research trends and implications for clinical pharmacy practice—a bibliometric analysis

　　

摘要 引言 过去十年间，随着靶向治疗、免疫疗法以及日益复杂的药物治疗方案的引入，白血病的治疗取得了快速发展。许多抗白血病药物及辅助支持药物表现出显著药代动力学变异性且治疗窗狭窄。因此，治疗药物监测（TDM）已成为优化个体化药物治疗、提高疗效和减少药物相关毒性的重要策略。然而，TDM在白血病领域的整体研究格局、发展轨迹及新兴趋势尚未得到系统性评估。 目的 本研究旨在利用文献计量学方法，系统分析2001年至2025年间白血病TDM的全球研究趋势与热点，并为未来的研究方向及临床药物治疗应用提供见解。 方法 从Web of Science核心合集数据库中检索2001年1月1日至2025年12月31日期间发表的白血病TDM相关出版物。采用基于主题的检索策略识别相关文献。使用VOSviewer和CiteSpace进行文献计量分析与可视化，评估国家、机构和作者间的合作网络、期刊分布、高被引文献、引文爆发及关键词共现情况。 结果 共检索到859篇论文，最高产出量（58篇）出现在2024至2025年间。美国和中国贡献了最多的出版物。德克萨斯大学MD安德森癌症中心在机构中排名第一。高被引论文主要聚焦于血液系统恶性肿瘤的药物治疗、药效学和药代动力学研究以及移植前用药方案。引文爆发分析表明，白血病治疗中的TDM已从早期关于暴露-反应关系的初步研究，逐步演进至精准给药策略和临床指南的实施阶段，并持续扩展至覆盖越来越多的白血病治疗药物。当前的研究热点包括酪氨酸激酶抑制剂（特别是Bcr-Abl抑制剂）、天冬酰胺酶、药物相互作用及安全性管理问题。 结论 从2001年到2025年，白血病治疗中的TDM研究活动呈现持续增长态势，其广度和深度均大幅拓展。TDM正逐渐成为白血病药物治疗中日益重要的组成部分，并可能在支持精准医学和优化白血病患者治疗结局方面发挥关键作用。

讨论

白血病治疗药物监测的研究趋势概述

本研究利用WOSCC数据库，对2001年至2025年间白血病TDM的研究进行了文献计量学概述。分析描述了研究生产力、国际合作模式、有影响力的出版物及不断演变的研究热点。白血病TDM相关的出版物在研究期间总体呈上升趋势，尤其在2009年后增长显著。驱动因素包括：1. 靶向药物的问世与普及，尤其是以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的临床应用，为TDM带来了临床需求和研究机遇。2. 基于液相色谱的分析检测技术的持续创新与发展，为精确、高通量的药物浓度测定提供了技术基础。3. 个体化医疗理念的深化及临床实践指南的逐步完善，推动了相关药代动力学（PK）和药效动力学（PD）研究及TDM的临床应用。这些发现表明，个体化药物治疗在白血病学术界和临床领域受到越来越多的关注，并凸显出TDM作为优化治疗有效性和安全性重要策略的认可度日益提升。

界定研究范围与解读知识图谱

白血病的药物治疗本身具有复杂性，且不仅限于抗白血病治疗。辅助和支持性治疗，包括抗感染药物、免疫抑制剂及移植相关药物，在减少治疗相关并发症和死亡率、改善患者生活质量方面发挥着重要作用。因此，本研究采用了广泛的临床视角，纳入了白血病患者中所有进行TDM的治疗药物，而非将分析局限于抗白血病药物。因此，研究结果应在白血病整体药物治疗管理的背景下进行解读。然而，这种广泛的范围可能稀释了某些特定领域的文献计量信号，包括抗白血病药物的TDM、新兴治疗靶点以及产出相对有限的细分但临床上重要的课题。因此，未来针对特定药物类别、治疗策略或白血病亚型的文献计量学研究可能会提供更详细的见解，并为临床实践和研究产生更具针对性的指导。

研究生产力与国际合作的驱动因素

在国家层面，出版物的产出分布不均衡。在71个参与国家中，排名前十的国家占总出版物的一半以上。在国际合作方面，同时观察到全球化趋势和区域集群模式。美国在这一全球合作网络中处于核心地位，其出版物数量、被引次数和全球合作均为最多。这可能归因于其在血液肿瘤学研究的重大投入以及在制定临床指南方面的领导地位。欧洲国家之间合作紧密，形成了高被引和高协作度的研究集群。相比之下，尽管中国和日本在出版量上分别位居第二和第三，但其被引次数和国际合作相对较弱。迫切需要超越对发表数量的关注，以提高研究质量并更深入地融入全球合作网络。

期刊分布与跨学科特征

对期刊发文量、被引频次和共被引网络的分析表明，白血病TDM领域已形成一个深度融合血液肿瘤学、临床药理学和生物分析化学的知识体系。诸如《Blood》、《New England Journal of Medicine》和《Journal of Clinical Oncology》等期刊拥有极高的共被引频次，确立了血液学和临床肿瘤学作为该领域核心知识来源和主要临床应用领域的地位。同时，《Clinical Pharmacokinetics》和《Journal of Chromatography B》等期刊也具有较高的共被引频次，显示了药代动力学和生物分析化学作为关键方法论支柱的作用，为TDM研究的严谨性和可靠性提供了不可或缺的技术支持。

靶向治疗监测与精准给药的发展

对关键词突现、引文爆发和关键词共现网络的多维度分析揭示了白血病TDM研究的如下演化轨迹。在21世纪初，基于伊马替尼的“血药浓度-疗效”关系以及移植相关药物的监测，TDM的概念得以确立并在慢性髓系白血病领域获得关注。2010年后，进入方法学爆发和药物谱扩展期，从单一TKIs扩展到多靶点药物，并扩展到以泊沙康唑为代表的抗真菌药物的TDM。在此阶段，形成了以分析方法为共同方法论基础、TKIs和唑类抗真菌药物为两大重点药物类别的双核心结构。大约在2017年左右，研究焦点从暴露-效应关联深入到个体化干预。同时，大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）成为新的热点，安全性管理与疗效被置于同等重要的地位。同期，关于TDM实践指南的文献密集涌现，研究转向证据整合与标准化。当前（2020-2025年），第二代和第三代TKIs、维奈克拉、Bcl-2抑制剂以及管理药物相互作用（DDIs）的药物已成为白血病TDM活跃的学术前沿。在此演化过程中，新兴的研究主题包括：TDM在从伊马替尼到第二、三代TKIs治疗范式建立中的应用；造血干细胞移植及侵袭性真菌感染预防/治疗的TDM优化；检测与分析方法的开发；以及基于模型的精准给药和新靶向药物TDM。

白血病患者的药代动力学变异性与TDM的意义

在白血病的治疗中，无论是传统化疗药物还是新型靶向药物，均表现出显著的个体间和个体内药代动力学变异性。生理因素、遗传因素以及合并用药引起的药物相互作用都可能导致药代动力学改变。这种变异性直接影响患者间的药物暴露水平差异，从而影响药物治疗的有效性、安全性和临床结局。TDM能够直接评估全身药物暴露水平，并将药物剂量滴定至个体的最佳水平。相较于事后通过疗效评估来识别暴露不足，它能使患者的药物浓度更早达到目标。对于暴露过度的患者，可以在不良事件发生前检测到药物过度暴露，从而减少不良事件的发生以及由此导致的治疗中断。此外，对于长期服药的患者，可以客观评估其依从性，识别不规则用药行为。近年来，基于已建立的暴露-疗效关系、药代动力学研究和分析方法开发，用于CML治疗的伊马替尼和用于ALL治疗的大剂量甲氨蝶呤的TDM已实现成熟应用，并获得权威指南推荐。液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）的普及和改进使药物浓度检测更加准确、快速和高通量。此外，群体药代动力学（PPK）模型和贝叶斯反馈算法的使用可以精确估计个体的完整药代动力学曲线，从而实现“模型引导的个体化给药”。这使得TDM能够从被动调整剂量转变为前瞻性地预测和优化药物治疗。未来，随着药物基因组学、PPK模型及其他多组学技术的融合，有望以TDM为纽带，实现更深层次、更广泛的白血病个体化用药。

抗白血病治疗药物监测的发展与现状

自2001年以来，白血病治疗中的TDM在研究深度和广度上都取得了显著进展。伊马替尼已从概念性应用发展到指南推荐的临床应用。TDM的应用范围持续扩展至第二、三代TKIs、维奈克拉、其他新型靶向药物和免疫治疗。同时，针对不同的白血病亚型和治疗场景，TDM呈现出不同的侧重点。在急性白血病中，患者通常在住院条件下接受高强度、短周期的强化疗或靶向治疗，其TDM通常需要更频繁的血样采集以快速调整剂量并避免因药物浓度过高引起的毒性。慢性白血病患者的治疗周期较长，大多在门诊接受长期口服药物治疗，TDM的核心在于维持深度和持续的分子学缓解，常以稳态谷浓度作为采样点，剂量调整也相对平缓。随着TDM的发展，两者都致力于将TDM从传统的浓度监测提升到一个更综合的方法，包括使用PPK模型进行初始剂量预测，并将血药浓度数据与基因型、疗效标志物和临床数据相结合，以构建更具前瞻性和精确性的个体化用药工具。此外，干血斑和体积吸收微量采样等微量采样技术已持续将TDM的应用范围延伸至医院环境之外，使TDM更加便捷可及。

抗真菌治疗药物监测的临床重要性

在被引用最频繁和最有影响力的引文分析中，多项研究聚焦于侵袭性真菌感染（IFIs），强调了抗真菌药物治疗在白血病患者中的临床重要性。在白血病治疗从传统化疗向靶向治疗和免疫治疗转变的背景下，IFI仍然是导致患者死亡和治疗失败的关键并发症之一。严重且持续的中性粒细胞减少一直是IFI的首要危险因素。除此之外，造血干细胞移植相关的免疫抑制、BTK抑制剂的使用、JAK抑制剂引起的细胞因子信号传导和B细胞功能紊乱，以及为管理免疫相关不良事件而使用的高剂量糖皮质激素等因素进一步增加了IFI的风险。在病原菌谱方面，最常见的IFI病原体包括曲霉菌和念珠菌；并且随着广谱预防用药的普及，由非白色念珠菌和毛霉菌引起的突破性感染也日益受到关注。多项临床研究和指南已证实，有效的抗真菌预防措施能显著降低IFI的发生率，并可能提高IFI患者的总体生存率。三唑类抗真菌药物是侵袭性曲霉病的一线治疗药物，而泊沙康唑和艾沙康唑是重要的替代药物。然而，这些药物在白血病患者中显示出显著药代动力学变异性。亚治疗剂量可能导致治疗失败，而过高的药物浓度则可能引起肝毒性或神经毒性。此外，多种靶向药物和三唑类抗真菌药物共享CYP450代谢通路，导致强烈的药物相互作用，进一步改变了这两类药物的暴露水平。TDM是优化抗真菌治疗的重要策略。利用TDM确保药物暴露保持在治疗范围内，有助于保证IFI预防和治疗的有效性，从而提高治疗成功率。此外，TDM可以帮助医生判断治疗失败是否由剂量因素引起，并管理药物相互作用。它为联合使用三唑类药物和抗白血病药物的患者，或肝功能或肾功能不全等特殊患者群体，系统地确定最优调整策略。尽管TDM本身会增加检测成本，但它可以缩短住院时间，减少因IFI产生的额外治疗费用，缩短整体治疗周期，减少医疗资源消耗，具有更有利的药物经济学优势。美国国家综合癌症网络和美国感染病学会发布的数项指南明确建议，对接受泊沙康唑、伏立康唑或伊曲康唑治疗的患者应进行TDM。新型三唑类药物艾沙康唑具有良好的药代动力学特性，艾沙康唑、棘白菌素类和两性霉素B不需要常规TDM，但在特定人群或涉及复杂药物相互作用的情况下可考虑进行TDM。

白血病治疗药物监测实施的局限性

白血病患者的TDM是个体化和精准治疗、平衡疗效与毒性以及管理药物相互作用的关键工具。然而，其融入常规临床实践面临多重障碍。首先是临床验证不足。目前大多数药物仍处于探索阶段，缺乏高质量的前瞻性临床研究来证实其在临床实践中的有效性和适用性。其次是缺乏统一的目标和治疗窗。对于白血病治疗中的许多药物，最佳的暴露指标及其与临床结局的定量关系仍未明确。再次是分析检测方法的挑战。大多数用于白血病诊疗的TDM检测方法是实验室自建方法，而非商业化的标准平台。各机构之间存在相当大的方法学异质性，缺乏国际统一的标准化限制了结果的可比性。此外，金标准的分析技术昂贵且技术要求高，通常只在专业中心可用。送检实验室检测的延迟也可能限制TDM的临床效用。新兴方法有望提高可及性、降低成本并缩短周转时间。此外，全球不同地区和医疗机构获得TDM服务的途径差异很大。资源有限的环境通常面临实验室基础设施不足、专业人员有限以及基本药物可及性受限等挑战。最后，成功实施TDM需要协调的工作流程，包括样本采集、实验室分析、临床解读和剂量调整。采样时间、标本处理、运输、储存或实验室测量中的错误都可能影响准确性和临床适用性。TDM结果的解读还需考虑多种患者特异性因素。临床药师在解读结果、推荐剂量调整和制定后续监测计划中扮演着关键角色。然而，缺乏专门的TDM多学科团队、TDM在白血病治疗指南中的纳入有限，以及临床医生在临床药理学和药代动力学方面培训不足，继续阻碍其更广泛的采用。此外，患者对TDM的认识仍然有限，经济方面的考量也可能影响其接受度和实施。总体而言，在白血病诊疗中更广泛地实施TDM将需要高质量的前瞻性药代动力学-药效动力学研究、建立标准化的治疗目标和分析方法、开发快速可及的检测平台，以及将TDM更深入地整合到临床指南和多学科诊疗路径中。