LAPTM5在D-半乳糖诱导的衰老模型中通过LAPTM5-WWP2-OPTN线粒体自噬级联反应及cGAS/STING通路激活与RPE细胞衰老和视网膜下纤维化相关

《GeroScience》：LAPTM5 correlates with RPE senescence and subretinal fibrosis through the LAPTM5-WWP2-OPTN mitophagy cascade and cGAS/STING activation in a D-galactose-induced aging model

　　

摘要

视网膜色素上皮（RPE）衰老是驱动视网膜下纤维化的核心因素，而视网膜下纤维化是加剧年龄相关性黄斑变性（AMD）的一种主要不可逆病理特征。线粒体自噬对于维持衰老过程中RPE的内稳态至关重要。然而，衰老RPE中线粒体自噬受损的上游分子机制仍有待明确。本研究显示，溶酶体相关跨膜蛋白5（LAPTM5）在人AMD标本和D-半乳糖（D-gal）诱导的衰老小鼠模型中显著上调，其过表达与RPE衰老和纤维生成的转录组特征相关。功能获得和功能丧失实验证实LAPTM5是RPE衰老和衰老相关分泌表型（SASP）产生的重要调节因子。在机制上，LAPTM5与WW结构域含E3泛素蛋白连接酶2（WWP2）发生物理相互作用，并促进其溶酶体依赖性降解，从而减少optineurin（OPTN）的多泛素化，并消除OPTN介导的线粒体自噬。由此导致的线粒体自噬缺陷与细胞质中线粒体DNA（mtDNA）泄漏及持续激活的环状GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）天然免疫通路相关，从而刺激大量衰老相关分泌表型（SASP）释放，促进RPE上皮-间充质转化（EMT），并加剧视网膜下纤维化瘢痕形成。值得注意的是，基于AAV介导的RPE特异性Laptm5敲低可有效减轻衰老小鼠模型中的视网膜下纤维化病变，而药物H-151对STING的药理学抑制可显著减轻EMT进程。综上所述，本研究发现了一条此前尚未被表征的LAPTM5-WWP2-OPTN线粒体自噬级联通路，揭示了一条将线粒体自噬障碍与RPE衰老及年龄相关性视网膜纤维化联系起来的新发病机制环路，为治疗衰老相关纤维化疾病提供了转化医学前景。

图形摘要

本图形摘要描绘了新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）中视网膜下纤维化底层的LAPTM5相关病理信号级联通路。在衰老的视网膜色素上皮（RPE）细胞中，上调的LAPTM5加速了WWP2的溶酶体降解，破坏了K48-和K63-连接的OPTN多泛素化。受损的OPTN依赖性线粒体自噬导致细胞质中线粒体DNA（mtDNA）积累，并强烈激活cGAS-STING轴，从而显著提高衰老相关分泌表型（SASP）因子的产生。释放的SASP因子以旁分泌方式作用于邻近的RPE细胞、成纤维细胞、脉络膜内皮细胞（CEC）和巨噬细胞，驱动其转分化为肌成纤维细胞。该过程在RPE细胞中启动了上皮-间充质转化（EMT），促进过度细胞外基质（ECM）沉积及随后的视网膜下纤维化。（注：虚线箭头表示从已发表文献中推断的旁分泌信号和纤维化事件，本研究未对其进行实验验证。）总体而言，LAPTM5作为连接RPE衰老与视网膜纤维生成的关键调节因子发挥作用，为nAMD提供了一个可行的治疗靶点。（图形摘要由Figdraw2.0制作）