《Journal of Neural Transmission》：Sublingual apomorphine for Parkinsonian tremor: a post-hoc analysis of pivotal trial data
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震颤是帕金森病（Parkinson’s disease, PD）常见且致残的特征，常对口服多巴胺能治疗反应不佳。本既往事后分析利用一项12周随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT02469090）及一项12个月开放标签研究（NCT02542696）的数据，在左旋多
震颤是帕金森病（Parkinson’s disease, PD）常见且致残的特征，常对口服多巴胺能治疗反应不佳。本既往事后分析利用一项12周随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT02469090）及一项12个月开放标签研究（NCT02542696）的数据，在左旋多巴反应性的OFF期患者中评估舌下阿扑吗啡薄膜（sublingual apomorphine film, SL?APO）在震颤主导型PD表型中的震颤结局。震颤主导型表型依据运动障碍学会?统一帕金森病评定量表（Movement Disorder Society–Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, MDS?UPDRS）标准定义，震颤严重度采用衍生震颤指数评估。随机试验中108例患者有31例（28.7%）符合震颤主导标准。第12周时（每组n=10），SL?APO组给药后30分钟震颤指数降幅大于安慰剂组（均值变化?5.3 vs. ?1.1），探索性组间差异为?4.4（p<0.001），效应量（Cohen’s d）为?1.83。SL?APO组临床重要改善发生率80%，安慰剂组30%，估计需治数（number needed to treat, NNT）为1.3。SL?APO中位达ON时间为13.0分钟。开放标签研究中，12个月内震颤降低31–37%，应答率保持在70%以上。该小亚组探索性发现支持SL?APO在震颤主导型PD中可实现早期且持续的震颤改善，但属假设生成性质，需前瞻性验证。
研究背景方面，震颤是帕金森病（PD）最可见且负担重的运动症状之一，可表现为静息、姿势及动作震颤，常导致功能受限与病耻感。口服多巴胺能治疗对许多患者的震颤控制不充分，即便僵直与运动迟缓已被左旋多巴（levodopa）改善，OFF期震颤仍可持续或再现。阿扑吗啡（apomorphine）是非麦角类多巴胺受体激动剂，药理谱近似多巴胺，起效快、清除短，适合按需处理OFF期。舌下阿扑吗啡薄膜（SL?APO）经口腔黏膜吸收，不依赖胃肠吸收，可提供快速全身暴露。已有单中心回顾提示SL?APO对部分左旋多巴难治性任务特异性震颤有效，但缺乏基于关键试验、针对震颤主导型PD人群的系统性证据。因此，研究人员对两项关键试验数据做既往事后分析，考察SL?APO对PD震颤的短期与长期作用。
作者为开展研究用到的主要关键技术方法如下：研究人员从12周随机双盲安慰剂对照试验NCT02469090及12个月开放标签研究NCT02542696中纳入左旋多巴反应性、存在预测性OFF期（≥2小时/天）的PD患者；按Stebbins等MDS?UPDRS标准以震颤项与姿势不稳/步态困难（PIGD）项均值比≥1.15判定震颤主导型；以震颤相关MDS?UPDRS条目之和构建震颤指数，最大分值20；以给药前评分为协变量做ANCOVA，用Cohen’s d算效应量，以最小临床重要变化（MIC）定义应答者并算需治数（NNT），开放标签数据用线性混合效应模型处理。
Results
研究人员在随机试验108例意向治疗人群中认定31例（28.7%）为震颤主导型，其中SL?APO 17例、安慰剂14例。第12周给药后30分钟，SL?APO组震颤指数由11.0±4.8降至5.7±3.3，安慰剂组由12.4±4.8降至11.3±5.7；组间治疗效应?4.4（p<0.001），Cohen’s d=?1.83。SL?APO校正后震颤降低27%，安慰剂6%；SL?APO第12周30分钟降幅超过筛查期左旋多巴激发试验。以MIC 2.3计，SL?APO应答率80%、安慰剂30%，NNT分别为1.3与3.3；SL?APO第12周中位达ON时间13.0分钟，快于全人群21.2分钟。结论为SL?APO在震颤主导亚组中产生大于安慰剂的快速震颤改善。
开放标签研究中64/302例（21.2%）为震颤主导型，3、6、12个月震颤指数分别降37%、31%、37%，各时间点无显著差异；以MIC 2.9计，应答率分别为75.0%、76.0%、73.9%。逻辑回归显示应答者与无应答者在国家、年龄、性别、Hoehn & Yahr分期、病程、OFF期特征、每日OFF次数及合并抗PD药（金刚烷胺、多巴胺受体激动剂、COMT抑制剂、MAO?B抑制剂）上无显著预测差异。结论为SL?APO震颤效应可维持12个月，且似不依赖常见人口学或疾病变量。
Discussion
研究人员指出，PD震颤常是难治运动症状，SL?APO在震颤主导人群中产生快速、临床重要的震颤降低，中位达ON 13.0分钟利于OFF期及时控制。30分钟改善超过筛查期左旋多巴激发，提示该人群中子夜快速多巴胺能刺激可能更强。长期开放标签数据支持间歇按需用药未出现明显疗效丧失，但存在脱落偏倚可能。研究局限包括随机试验入组者需滴定达全ON，致人群富集；震颤主导者占比较低；震颤指数未必涵盖振幅变异与功能影响；既往事后分析未针对震颤结局做功效估算且未做多重性校正，故结论属假设生成。研究人员认为结果支持SL?APO作为OFF相关帕金森性震颤的按需治疗候选，并值得在前瞻性、含震颤特异性量表或动作记录仪研究中验证；也提示可进一步研究皮下阿扑吗啡等其他速效阿扑吗啡疗法。
Conclusions
研究人员报告了首个评估SL?APO在震颤优势表型中震颤作用的分析。尽管PD震颤对口服多巴胺能治疗部分抵抗，许多患者震颤仍具多巴胺能可塑性；SL?APO的快速强效受体刺激可部分抵消口服左旋多巴的胃排空延迟与血浆浓度波动，从而支持更稳定的震颤控制。需以震颤特异性验证量表或动作记录仪开展前瞻性评价，以确认这些探索性、假设生成观察，其结果仍提示SL?APO在OFF相关帕金森性震颤管理中的潜在作用。该论文发表于《Journal of Neural Transmission》。
