《Journal of Neural Transmission》：Efficacy and safety of memantine in adults with amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis
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肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）是一种进行性神经退行性疾病，目前可改善病程的治疗选择有限。美金刚（Memantine）作为一种N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）
肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）是一种进行性神经退行性疾病，目前可改善病程的治疗选择有限。美金刚（Memantine）作为一种N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体拮抗剂，已在ALS中开展研究，但其安全性仍不明确。本研究系统评估了美金刚在成人ALS患者中的安全性。研究人员按照PRISMA 2020指南开展了一项系统评价与Meta分析，检索了PubMed、Cochrane Library、Scopus和Web of Science中关于美金刚治疗成人ALS的随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）。结局指标包括ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R）和用力肺活量（FVC）下降、不良神经系统事件、总不良事件和严重不良事件、治疗中断及全因死亡率。研究人员使用Cochrane偏倚风险2工具评估偏倚风险。由于报告异质性及方差估计缺失，ALSFRS-R和FVC结局采用叙述性综合；仅安全性结局进行定量合并。共3项随机对照试验（706名受试者）符合纳入标准。由于报告异质性，功能与呼吸结局无法合并，且未观察到一致的获益。美金刚组头痛发生率低于安慰剂组（RR 0.43；95% CI 0.19–0.96），在便秘、跌倒、头晕、治疗中断或全因死亡率方面无显著差异。美金刚组严重不良事件呈临界性增加（RR 1.52；95% CI 1.00–2.31），总不良事件风险更高（RR 1.19；95% CI 1.09–1.30）。美金刚与总不良事件小幅但显著的增加及严重不良事件的增加趋势相关，但未能改善ALS患者的功能衰退、呼吸功能或生存期。当前证据不支持其作为疾病修饰或辅助治疗。试验注册：PROSPERO CRD420261277874。
引言
肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）是成人最常见的运动神经元病，以脑和脊髓上、下运动神经元进行性退化为特征，导致进行性肌无力、吞咽困难，最终出现呼吸衰竭。全球ALS年发病率约为每10万人1至5例，自症状出现起中位生存期为3至5年，凸显了该病的侵袭性和重大临床负担。约10%的ALS为家族性（fALS），其余90%为散发性（sALS）。尽管遗传背景不同，两种形式临床表现相似。ALS的确切发病机制尚不清楚。氧化应激、线粒体功能障碍、轴突损伤、兴奋性毒性、神经炎症和蛋白质聚集等多种潜在因素可能参与ALS发病。目前ALS尚无治愈方法。利鲁唑（riluzole）和依达拉奉（edaravone）等标准药物治疗主要通过减轻氧化应激来延缓疾病进展。因此，寻找新的神经保护和疾病修饰治疗仍是优先事项。谷氨酸介导的兴奋性毒性被认为在ALS中起重要作用。N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体的过度刺激可导致钙超载、氧化应激、线粒体功能障碍和运动神经元死亡。因此，药理学阻断NMDA受体代表了一种有前景的治疗策略。美金刚是一种低亲和力NMDA受体拮抗剂，已获批用于阿尔茨海默病，并已成为ALS的潜在候选药物。其主要目的是在维持正常突触功能的同时减少谷氨酸能毒性。在临床前ALS模型中，美金刚已被证明可减少运动神经元丢失、改善运动表现并延缓功能衰退的进展。然而，人类临床证据仍不一致。已发表的试验在样本量、疾病阶段、治疗持续时间、结局指标和方法学严谨性方面差异显著，导致关于美金刚改善ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R）评分、延缓疾病进展或延长生存期方面的疗效结果异质且不确定。关于美金刚治疗ALS的研究正在增加，但其有效性问题仍未解决，缺乏严格的系统评价或Meta分析，导致对美金刚与利鲁唑、依达拉奉等标准治疗相比疗效的理解存在空白。因此，本系统评价与Meta分析旨在通过综合随机对照试验证据，评估美金刚在成人ALS患者中的疗效与安全性。
方法
本Meta分析已在国际前瞻性系统评价注册库（PROSPERO）注册，注册号为CRD420261277874。本系统评价依据PRISMA指南进行，所有阶段均按照Cochrane干预系统评价手册执行。在PubMed、Scopus、Web of Science和Cochrane Library中进行了全面文献检索，检索时间从建库至2026年2月。检索策略结合了与干预和疾病相关的受控词汇和关键词，包括‘Memantine’、‘NMDA receptor antagonist’、‘glutamate receptor antagonists’、‘Amyotrophic Lateral Sclerosis’、‘ALS’和‘Gehrig Disease’。纳入标准包括：随机对照试验或观察性队列研究；诊断为ALS的成年患者；评估美金刚治疗的研究；报告功能、呼吸或安全结局的研究。排除标准包括：病例报告或少于10名受试者的病例系列；病例对照或横断面研究；综述、社论、信函、无完整数据的会议摘要或方案；动物或体外研究；未评估美金刚作为干预措施的研究；仅关注其他神经系统疾病的研究；非英文出版物。所有检索记录导入Rayyan进行重复删除和研究管理。两名独立评审员筛选标题和摘要，随后评估潜在相关研究的全文。数据提取由四名评审员使用标准化提取表独立完成。主要结局聚焦于ALSFRS-R下降和预测用力肺活量（FVC）下降。次要结局包括不良事件、严重不良事件、治疗中断和全因死亡率。此外，联系了所有纳入试验的通讯作者，以标准化格式请求主要ALSFRS-R和FVC下降数据。使用Cochrane偏倚风险2工具独立评估纳入随机对照试验的方法学质量。使用Review Manager（RevMan）5.4版进行统计分析。对于二分类结局，合并效应估计以风险比（RR）及95%置信区间（CI）计算。采用随机效应模型以考虑潜在的研究间异质性。使用I2统计量评估统计学异质性，大于50%表示实质性异质性。
结果
文献检索共识别出2317条记录。去重后筛选标题和摘要，5篇文章接受全文评估，其中3项研究符合纳入标准并纳入最终Meta分析。共纳入3项随机对照试验，包括706名受试者。所有研究中，受试者被随机分配接受美金刚或安慰剂。研究在葡萄牙、美国和英国开展，随访时间为9至12个月。主要结局包括ALSFRS-R下降和预测FVC下降。由于结局报告异质性，定量综合不可行，因此结果采用描述性总结。对神经系统不良事件进行了亚组Meta分析，包括头痛、便秘、跌倒和头晕。头痛分析纳入两项研究，共152名受试者。合并分析显示实验组头痛发生率较对照组显著降低（RR = 0.43, 95% CI 0.19–0.96; Z = 2.06, P = 0.04），存在中度异质性（I2 = 44%）。便秘方面两组无显著差异（RR = 1.16, 95% CI 0.76–1.78; Z = 0.69, P = 0.49），无异质性（I2 = 0%）。跌倒分析未显示显著差异（RR = 1.51, 95% CI 0.94–2.42; Z = 1.68, P = 0.09），异质性可忽略（I2 = 0%）。头晕显示实验组风险增加的非显著趋势（RR = 1.77, 95% CI 0.95–3.29; Z = 1.81, P = 0.07），研究间存在实质性异质性（I2 = 83%）。亚组差异检验显示神经系统不良事件类别间差异有统计学意义（Chi2 = 8.65, df = 3, P = 0.03; I2 = 65.3%）。两项研究共152名受试者报告了因不良事件导致的治疗中断，合并分析显示美金刚与安慰剂无显著差异（RR = 1.59; 95% CI 0.39–6.45; P = 0.51），无异质性（I2 = 0%）。三项研究纳入死亡率分析，共527名受试者。全因死亡率合并分析显示美金刚与安慰剂无显著差异（RR = 1.02, 95% CI 0.73–1.41; Z = 0.09, P = 0.93），无异质性（I2 = 0%）。严重不良事件合并分析显示实验组呈临界性显著增加（RR = 1.52, 95% CI 1.00–2.31; Z = 1.94, P = 0.05），无异质性（I2 = 0%）。总不良事件分析显示美金刚组风险显著升高（RR = 1.19, 95% CI 1.09–1.30; Z = 3.81, P = 0.0001），该结果主要由分析中最大规模研究驱动。所有不良事件亚组的总体合并分析确认实验组不良事件显著增加（RR = 1.19, 95% CI 1.07–1.33; Z = 3.12, P = 0.002），无显著异质性（I2 = 0%）。使用漏斗图进行发表偏倚评估，目视检查未显示明显不对称，但仅有三项试验可用于主要比较，该评估价值有限。使用Cochrane偏倚风险2工具评估偏倚风险。两项研究在所有领域均被判定为低偏倚风险，一项研究因结局测量和不完整报告相关问题被评估为总体中等偏倚风险。
讨论
本Meta分析系统评价了三项随机对照试验的数据，分析了美金刚对ALS患者的影响。由于结局报告异质性，功能状态、疾病进展和呼吸衰退无法进行定量综合。头痛是唯一显示统计学显著差异的不良事件，且该差异有利于实验组，这与既往文献中美金刚的效应一致。美金刚未影响死亡率，结果未提供美金刚导致严重不良事件增加的证据。尽管NMDA受体拮抗具有理论获益且临床前证据支持，转化为有效临床疗法仍具挑战。利鲁唑作为首个FDA批准的ALS药物，仅带来适度的生存获益，并伴有多种不良效应。De Carvalho等人开展了首项双盲、安慰剂对照试验，美金刚在所有评估结局上与安慰剂无差异，但作者指出该研究因样本量小而效力不足。Bhai等人的结果支持上述发现，报告ALSFRS-R每月变化为?1.26，与安慰剂相比无统计学显著性。Pal等人开展的MND SMART试验中，ALSFRS-R每月下降率为?0.650，数值上优于Bhai等人报告的结果，这可能与MND SMART样本的异质性有关。据研究人员所知，这是首个综合该主题现有证据的Meta分析。结果表明美金刚在运动神经元病和ALS中无显著获益，提示对潜在疾病病理生理学的理解尚不完整。尽管利鲁唑和美金刚均靶向谷氨酸能神经传递，其药理机制存在显著差异。利鲁唑主要减少突触前谷氨酸释放，抑制电压门控钠通道，并在很大程度上保留生理性神经传递的同时减弱兴奋性毒性信号。相比之下，美金刚是一种低亲和力、非竞争性NMDA受体拮抗剂，在谷氨酸释放后选择性抑制病理性NMDA受体激活。尽管谷氨酸介导的兴奋性毒性被认为是ALS运动神经元变性中的重要因素，越来越多的证据表明疾病进展由多种相互作用机制驱动，包括氧化应激、线粒体功能障碍、神经炎症、轴突运输受损、RNA代谢异常和病理性蛋白质聚集。因此，单独选择性NMDA受体拮抗可能不足以改变ALS背后的复杂病理生理级联反应。这一机制差异可能部分解释为何利鲁唑在延缓疾病进展和延长生存期方面显示出适度但可重复的临床获益，而本Meta分析未发现美金刚在功能结局、呼吸功能或全因死亡率方面的显著获益。研究结果提示，未来治疗策略应同时靶向多种致病通路。鉴于本综述观察到的良好安全性特征，未来研究可探索美金刚在治疗ALS非运动表现（如认知或行为障碍）方面的作用。
结论
美金刚在ALS患者中是安全且耐受性良好的，甚至与安慰剂相比头痛发生率显著降低。然而，当前证据不支持美金刚在改善ALS功能结局、呼吸衰退或生存期方面具有显著治疗获益。基于现有数据，美金刚不能作为ALS运动症状的标准治疗推荐。未来研究应探索其对认知和行为结局的潜在影响，这可能是一个更相关的治疗靶点。
