《Journal of Neurology》：Medication use trajectories in myasthenia gravis pregnancies: a population-based drug utilization study
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目的：在一项基于人群的出生队列研究中，检查重症肌无力（MG）患者从孕前1年至产后6个月的药物使用轨迹。方法：研究人员使用了来自挪威和瑞典（1994–2023年）的统一和汇总的国家登记数据，以识别MG妊娠。从处方登记册中提取了MG症状性药物、口服皮质类固醇（OC
目的：在一项基于人群的出生队列研究中，检查重症肌无力（MG）患者从孕前1年至产后6个月的药物使用轨迹。方法：研究人员使用了来自挪威和瑞典（1994–2023年）的统一和汇总的国家登记数据，以识别MG妊娠。从处方登记册中提取了MG症状性药物、口服皮质类固醇（OCS）和非甾体免疫抑制治疗（NSIST）的纵向配药记录，这些记录与国家患者登记册中的医院记录以及医学出生登记册中的人口统计学和临床数据进行了个体化关联。采用基于群体的多轨迹模型（GBMTM）来识别妊娠聚类和直至分娩的典型单药或联合用药治疗轨迹。结果：在339例MG妊娠中，201例（59%）在妊娠期或孕前1年内使用了某种MG药物。研究识别出四种不同的多药轨迹：“间歇性使用者”、“持续性仅症状性药物使用者”、“免疫抑制剂加症状性药物使用者”和“仅免疫抑制剂使用者”。大多数症状性药物使用者在妊娠期间保持稳定的用药轨迹。OCS使用增加总体罕见，但约10%的“间歇性使用者”出现。“仅免疫抑制剂使用者”在整个研究期间OCS使用稳定，且非MG医院接触频繁，但很少有因MG的接触。尽管MG相关入院总体不常见，但在“免疫抑制剂加症状性药物使用者”中持续较高。此外，“免疫抑制剂加症状性药物使用者”常在妊娠期间停用NSIST。解释：大多数患者在孕前和妊娠期间没有、较少或稳定使用药物。药物使用轨迹区分了具有相似表型和不同医疗保健利用模式的MG患者。这些亚组可能代表与妊娠相关的不同疾病病程，有助于制定个体化护理路径。
论文解读：重症肌无力妊娠中的药物使用轨迹
**研究背景与目的**
重症肌无力（myasthenia gravis, MG）是一种自身免疫性神经肌肉疾病，常需长期药物治疗，妊娠期亦不例外。临床实践中需平衡胎儿药物暴露风险与母体疾病控制需求，但现有证据有限。既往研究多仅比较孕前与孕期、早期与晚期妊娠或孕期与产后等离散时间点，缺乏对贯穿妊娠全程及产后的连续用药模式分析。基于人群的纵向轨迹建模方法（如基于群体的多轨迹模型，GBMTM）可无预设假设地识别出具有相似用药模式的亚组，有助于揭示真实世界中MG妊娠的用药动态及潜在未满足的治疗需求。本研究旨在利用挪威和瑞典的国家登记数据，描述从孕前1年至产后6个月的MG药物使用轨迹，并分析各轨迹组的临床特征。
**研究方法与队列**
本研究为基于人群的回顾性队列研究，利用挪威（1999–2023）和瑞典（1994–2022）医学出生登记册（MBR）、处方药物登记册（PDR）和国家患者登记册（NPR）的个体化关联数据，通过唯一国家身份标识号进行数据整合。纳入标准为分娩前或分娩时已记录MG诊断，且出生日期在瑞典2007年4月20日或挪威2009年10月21日之后，以确保至少1年的用药与医疗数据覆盖。MG识别标准包括：出生通知中的MG诊断（ICD-10：G70.0）、专科医疗≥2次诊断（间隔≥30天）、≥2次吡啶斯的明处方（ATC：N07AA02），或1次诊断加1次处方。共识别出339例MG妊娠（挪威108例，瑞典231例）。用药数据涵盖症状性药物（如吡啶斯的明）、口服皮质类固醇（OCS）及非甾体免疫抑制治疗（NSIST），按9个时段（4个孕前期、3个孕中期和2个产后期）提取配药记录。采用GBMTM（逻辑回归模型）对孕前至分娩期间的用药轨迹进行无监督聚类，同时评估了单药和联合用药模式，并计算了模型熵值和后验概率验证分类可靠性。此外，还收集了产妇年龄、产次、教育水平、吸烟、体重指数（BMI）、多药购买量（polypharmacy）、自身免疫共病及住院/门诊接触等协变量。
**研究结果**
- **队列总体特征**：339例MG妊娠中，201例（59.3%）为药物“使用者”（至少1次MG药物配药），138例（40.7%）为“非使用者”。使用者中47.8%为初产妇，平均使用7.8种不同药物，高于非使用者的4.0种。早产发生率为8.8%（30例），其中5例（1.5%）为极早产（22–28周）。
- **药物使用总体模式**：从孕前至孕期，多数MG药物的使用人数和组合数下降。致畸药物（甲氨蝶呤、霉酚酸酯、环磷酰胺）从未在孕前9–12个月后配药；他克莫司在孕期无续配记录；环孢素使用者均在瑞典。泼尼松龙是唯一使用的OCS。静脉注射免疫球蛋白（IVIG）见于孕前和孕期，利妥昔单抗见于孕前和产后，血浆置换（PLEX）仅见于孕前。
- **多药轨迹分类**：GBMTM识别出四个轨迹组：“间歇性使用者”（20.9%，n=71）、“持续性仅症状性药物使用者”（19.8%，n=67）、“免疫抑制剂加症状性药物使用者”（10.3%，n=35）和“仅免疫抑制剂使用者”（8.3%，n=28）。模型熵值为0.92，平均后验概率为95.0%–99.6%。前两组无持续免疫抑制治疗，差异在于症状性药物的使用连续性；“持续性仅症状性药物使用者”在各孕期均有75%–88%的配药率，而“间歇性使用者”仅21%–28%。“免疫抑制剂加症状性药物使用者”常有较高的吡啶斯的明剂量（孕早期平均450 mg/天）和泼尼松龙剂量（平均16 mg/天），且妊娠期NSIST使用率从孕前约60%降至孕晚期20%。“仅免疫抑制剂使用者”泼尼松龙剂量稳定（约8 mg/天），NSIST使用率也下降，但幅度较小。
- **轨迹组特征比较**：与“非使用者”相比，“持续性仅症状性药物使用者”和“免疫抑制剂加症状性药物使用者”更可能为30岁及以下；“免疫抑制剂仅使用者”更多来自挪威，且具有较高比例的自身免疫共病（39%）和辅助生殖受孕（21%）；“免疫抑制剂加症状性药物使用者”BMI最高（27.3±5.5），糖尿病和妊娠高血压更常见，且孕前叶酸补充率低。“仅免疫抑制剂使用者”多药购买数量最多。
- **医院接触模式**：MG相关入院在各组中均不常见，但在“免疫抑制剂加症状性药物使用者”中发生率最高（孕前、孕期和产后均为23%），而“非使用者”孕期无一例MG入院。“仅免疫抑制剂使用者”非MG相关医院接触频繁，但MG相关接触很少。“持续性仅症状性药物使用者”在孕前期有较高的MG门诊就诊率（78%），但孕期和产后下降。
- **产后用药变化**：“免疫抑制剂加症状性药物使用者”在产后3个月内NSIST使用回升至孕前水平，而“仅免疫抑制剂使用者”仍保持较低水平。OCS使用在产后增加，特别在“间歇性使用者”和“非使用者”中偶有超过15 mg/天的剂量。少数“非使用者”（7%）和“仅免疫抑制剂使用者”（4–14%）在产后重新开始症状性药物。
**讨论与结论**
研究人员认为，不同轨迹组可能对应重症肌无力基金会美国会后状态分类（MGFA-PIS）中的不同疾病状态：“非使用者”可能代表完全稳定缓解（MM-0）；“仅免疫抑制剂使用者”可能为药物缓解或对症状性药物不耐受；“间歇性使用者”可能为孕前MM-2，但部分有孕期新发MG；“持续性仅症状性药物使用者”代表稳定有症状的MG；“免疫抑制剂加症状性药物使用者”则可能为MM-3或活动性疾病。研究还发现，多数患者孕前及孕期用药稳定或减少，但“免疫抑制剂加症状性药物使用者”在孕期虽然配药人数减少，但吡啶斯的明和泼尼松龙的平均日剂量升高，且MG入院率高，提示存在疾病加重。该组孕前叶酸补充率低、无专科门诊接触，暗示部分妊娠未计划或缺乏孕前咨询。研究局限性包括缺乏住院输注药物信息（如利妥昔单抗）、未包含流产病例，以及缺乏MG严重程度量表和抗体状态等临床细节。结论指出，基于配药数据的轨迹分析可区分临床异质性亚组，对应不同疾病严重度和医疗资源使用模式，有助于为育龄期MG女性提供个体化的孕产期管理路径。
