综述：Hippo信号通路在子宫内膜异位症发病机制中的作用：从细胞失调到治疗机遇

《Frontiers in Pharmacology》：Hippo pathway in endometriosis pathogenesis: from cellular dysregulation to therapeutic opportunities

　　

子宫内膜异位症是一种慢性、异质性妇科疾病，其特征是在子宫腔外存在子宫内膜样组织，并与疼痛、不孕和生活质量下降相关。新出现的证据表明，Hippo信号通路——作为细胞增殖、存活、机械转导和组织稳态的核心调节因子——的失调可能参与子宫内膜异位症的多个致病过程。本叙述性综述综合了来自子宫内膜异位症研究的直接证据以及来自相关疾病模型中明确识别的机制性证据。异常的Hippo通路活性及转录共激活因子YAP1的持续激活已被联系到增强的细胞增殖、侵袭行为、凋亡抵抗、自噬改变、铁死亡抵抗、纤维化和孕激素抵抗。Hippo信号在子宫内膜异位微环境中整合机械、代谢、炎症和激素信号，并与其他疾病相关通路相互作用，包括雷帕霉素机制靶点（mTOR）、雌激素和孕激素信号、表观遗传调控以及免疫调节。临床前和实验性研究结果表明，Hippo通路及其调控网络的组分可能代表潜在的非激素治疗靶点。然而，目前尚无针对Hippo通路的策略在子宫内膜异位症中得到临床验证，并且YAP/TAZ在组织稳态和再生中的生理作用需要仔细考虑。因此，在将这些方法转化为临床实践之前，需要进一步开展亚型分辨的机制研究、稳健的临床前验证以及临床安全性评估。

1 子宫内膜异位症

子宫内膜异位症是一种慢性且使人衰弱的妇科疾病，其特征为子宫腔外存在子宫内膜样组织，常累及卵巢、盆腔腹膜及其他盆腔结构。根据解剖位置和病理特征，该疾病通常被分为三种主要亚型：表浅腹膜子宫内膜异位症（SPE），为最常见类型；卵巢子宫内膜异位囊肿（OE），通常称为内膜异位瘤或“巧克力囊肿”；以及深部浸润性子宫内膜异位症（DE）。这些亚型可能代表生物学上不同的实体，在炎症活性、纤维化、激素反应性和侵袭行为方面存在差异。尽管子宫内膜异位症的确切病因尚未完全阐明，但普遍认为该疾病源于遗传易感性、环境影响、激素失调和免疫应答改变的复杂相互作用。经血逆流仍是被最广泛接受的起始机制；然而，只有部分女性发展为子宫内膜异位症，这表明额外的分子、炎症和微环境因素有助于病灶的建立和持续。在严重病例中，子宫内膜异位症可能导致不孕。多个危险因素已被关联到子宫内膜异位症，包括初潮过早、月经周期较短、低体重指数（BMI）、未产以及先天性梗阻性苗勒管畸形。近期证据进一步将子宫内膜异位症描述为一种慢性炎症和纤维化疾病，与免疫应答改变、细胞外基质重塑、孕激素抵抗和异常组织修复相关，可能反映了组织损伤与修复（TIAR）理论中提出的反复微损伤和修复过程。鉴于Hippo-YAP信号在机械感知和纤维化组织重塑中的既定作用，该通路的失调可能有助于病灶的建立、持续和纤维化。目前缺乏SPE、OE和DE之间的直接比较；因此，在高度纤维化或侵袭性病灶（尤其是DE）中存在更大程度Hippo通路激活的可能性应被视为一个可检验的假设，而非已确立的亚型特异性机制。表1总结了Hippo信号通路核心组分及其在子宫内膜异位症中的相关性。子宫内膜异位症呈现广泛的临床表现，其中盆腔疼痛是最常报告的症状，约影响80%的子宫内膜异位症患者。这种疼痛通常表现为痛经、性交痛、排便痛或排尿痛。子宫内膜异位症相关疼痛是多因素的，源于中枢和外周疼痛机制的相互作用，由病灶特异性病理生理过程驱动。这些过程包括病灶微环境中细胞因子、生长因子、前列腺素和其他炎症介质水平升高，以及神经血管生成、纤维化、异常组织重塑和免疫细胞活性改变，所有这些都促进病灶持续和慢性疼痛发展。研究表明，子宫内膜异位病灶及其周围腹膜微环境在炎症信号、类固醇激素反应性、神经血管密度和免疫细胞组成方面与在位内膜根本不同，特别涉及巨噬细胞相关通路。总的来说，这些特征将病灶生物学与疼痛通路和病灶持续性联系起来，为疾病症状提供机制性见解，同时也突出了疾病修饰治疗的潜在靶点。持续的外周炎症可能进一步促进中枢敏化，从而促成子宫内膜异位症的慢性盆腔疼痛。表2列出了Hippo-YAP依赖性细胞过程及其病理后果。其他临床表现包括大量或不规则月经出血，如经间期出血、月经过多或经期延长，以及不孕，通常表现为难以实现或维持成功妊娠。胃肠道症状也常见，可能包括腹胀、恶心、腹泻、便秘或腹痛。全身性症状如持续性疲劳可能在充分休息后仍出现。部分患者经历排卵痛或周期中期疼痛，而另一些患者在子宫内膜异位症相关手术后报告手术疤痕局部压痛或瘙痒。心理合并症，包括焦虑和抑郁，经常被报告并显著损害生活质量。总的来说，这些多样的临床表现反映了子宫内膜异位症复杂的炎症、神经免疫和纤维化性质。患者之间症状严重程度差异很大，相当比例的女性无症状。子宫内膜异位症的诊断通常依赖于详细病史、体格检查和影像学方式的组合。超声检查和磁共振成像（MRI）在多个临床指南中被推荐用于检测OE和DE。然而，这些方式对SPE和盆腔外病灶的敏感性有限。新出现的证据表明，靶向子宫内膜异位病灶纤维化组分的分子成像方法可能提高诊断敏感性和疾病表征。在此背景下，放射性标记的分子靶点，如成纤维细胞激活蛋白-α（FAP），其在纤维化组织中高表达，已成为有前景的替代诊断工具。此外，包括正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）结合特异性放射性示踪剂的先进成像技术，显示出检测纤维化子宫内膜异位病灶的潜力。然而，这些方法在很大程度上仍处于研究阶段，在常规实施前需要进一步的临床验证。尽管如此，氟代脱氧葡萄糖（FDG）的诊断效用受到绝经前女性子宫内膜和卵巢生理性摄取的限制，使图像解读复杂化。在选定的病例中，诊断性腹腔镜检查仍然是确认子宫内膜异位症所必需的，允许直接可视化和手术切除异位病灶。根据修订的美国生殖医学学会（rASRM）分类系统，子宫内膜异位症根据病灶位置、浸润深度、范围、形态和亚型从I期到IV期分期。然而，越来越多的证据表明rASRM分期与疼痛严重程度之间的相关性较弱且不一致，强调疼痛强度不能可靠反映疾病分期。尽管患病率高，子宫内膜异位症经常被误诊或长期未被发现，主要由于疾病认知不足以及与其他疾病如肠易激综合征、盆腔炎性疾病和膀胱疼痛综合征的症状重叠。因此，患者经常咨询多位专科医生并接受对症治疗，导致反复就医和显著的诊断延迟。当前的管理策略在很大程度上仍侧重于症状控制和抑制病灶生长；然而，这些方法未能充分解决与病灶持续、慢性炎症、纤维化和疾病复发相关的潜在分子机制。这一局限性推动了人们对子宫内膜异位症发病机制中分子通路的兴趣日益增加，包括与炎症、机械转导、纤维化和异常细胞存活信号相关的通路。基于来自子宫内膜异位症特异性研究和更广泛的机械生物学研究的证据，Hippo通路已成为连接这些过程的潜在调节因子。表3总结了Hippo-YAP信号与激素抵抗的相互作用。传统治疗方式主要包括激素抑制、镇痛药和手术切除病灶。非甾体抗炎药常用于疼痛管理，尽管支持证据有限。激素疗法抑制疾病活动，但可能受到不良反应、禁忌症和停药后症状复发的限制。腹腔镜切除可减轻疼痛并改善部分患者的生育结局，尽管复发仍然常见。除传统疗法外，生活方式和补充干预已被研究作为症状管理的支持方法。饮食调整、体育活动和减压策略可能改善部分患者的疼痛感知或生活质量，尽管证据异质性较大。一项系统评价已检查了子宫内膜异位症中的体育锻炼，而更近期的工作评估了更广泛的自我管理策略。针灸也在系统评价和荟萃分析中受到评估。天然生物活性化合物和草药正在实验性研究中评估其抗炎、抗纤维化和信号调节作用。这些发现仍属初步，并未确立临床疗效或Hippo通路特异性。尽管在定义子宫内膜异位症的炎症、激素和纤维化生物学方面已取得实质性进展，但重要的机制和治疗空白仍然存在。因此，本综述检查了将Hippo通路失调与病灶建立、持续和临床表型联系起来的证据，同时明确区分直接子宫内膜异位症数据与从相关模型推断的机制证据。它还评估了实验性治疗策略以及在临床转化前必须解决的局限性。

2 文献检索策略

PubMed是本叙述性综述使用的唯一文献数据库。检索覆盖数据库建库至2026年7月31日，无出版年份限制。考虑了与综述范围相关的、具有可获取摘要和全文的英文同行评审原始研究、转化或临床研究以及选定的综述。主要检索策略将疾病术语与通路和过程术语组合如下：（“endometriosis”[标题/摘要]）AND（“Hippo signalling”[标题/摘要] OR “Hippo pathway”[标题/摘要] OR YAP[标题/摘要] OR TAZ[标题/摘要] OR mechanotransduction[标题/摘要] OR fibrosis[标题/摘要] OR autophagy[标题/摘要] OR ferroptosis[标题/摘要] OR “progesterone resistance”[标题/摘要] OR SOX18[标题/摘要] OR OTUB1[标题/摘要] OR USP33[标题/摘要] OR circRNA[标题/摘要] OR m6A[标题/摘要]）。额外的靶向组合用于免疫调节、病灶亚型和实验性治疗策略（表4）。对标题和摘要进行相关性筛选，随后进行全文评估。优先考虑直接在子宫内膜异位症中研究Hippo信号的研究。仅当直接子宫内膜异位症证据不可用时，才纳入来自其他妇科、肿瘤或纤维化模型的机制相关研究，并在文中将其标识为间接证据。会议摘要、社论、重复报告、非同行评审材料以及缺乏相关Hippo-子宫内膜异位症或机制联系的研究被排除。符合条件文章的参考文献列表也进行了手动筛选。由于该工作被设计为叙述性综述，未前瞻性记录去重和PRISMA式数值追踪，也未进行正式偏倚风险评估。最终综合包含94篇引用文献。此局限性被明确说明，以避免将该综述呈现为系统评价。

3 Hippo信号通路

Hippo信号通路，也称为Salvador–Warts–Hippo（SWH）通路，是一个进化上保守的调控网络，通过控制细胞增殖、凋亡和器官大小来维持组织稳态。最初在果蝇中得到表征，该通路被证明通过协调细胞周期进程和程序性细胞死亡来限制组织过度生长。除了其经典的生长控制作用外，Hippo信号还作为一个机械敏感网络，整合来自细胞微环境的生物化学、炎症和生物力学信号。在哺乳动物中，核心Hippo通路由哺乳动物STE20样激酶1和2（MST1/2）、支架蛋白Salvador同源物1（SAV1）、MOB激酶激活物1A/B（MOB1A/B）、大肿瘤抑制激酶1和2（LATS1/2）、转录共激活因子Yes相关蛋白1（YAP）以及具有PDZ结合基序的转录共激活因子（TAZ；也称为WWTR1）组成。在经典Hippo通路中，MST1/2和LATS1/2的激活导致YAP和TAZ的磷酸化依赖性抑制，促进其胞质滞留和降解。相反，Hippo激酶活性的抑制或失调允许YAP/TAZ在核内积聚，在那里它们主要与TEAD转录因子相互作用，调节涉及增殖、存活、纤维化、机械转导、细胞可塑性和组织重塑的基因。Hippo激酶级联由千和一氨基酸（TAO）激酶启动，这是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，包括TAO1、TAO2和TAO3，它们磷酸化并激活MST1/2。激活的MST1/2与SAV1复合，随后招募并与MOB1A/B结合磷酸化LATS1/2。激活的LATS1/2磷酸化YAP和TAZ，促进其胞质滞留和功能抑制。同时，MAP4K家族成员（MAP4K1/2/3/5）可以独立于MST1/2激活LATS1/2，提供调控冗余。总的来说，这些激酶网络限制YAP/TAZ活性并在生理条件下维持组织稳态。额外的上游调控机制进一步调节Hippo通路活性。其中，striatin相互作用磷酸酶和激酶（STRIPAK）复合物负调控MST1/2和MAP4K，从而抑制Hippo信号。MST1/2和MAP4K的同时耗竭导致下游Hippo通路活性的严重损害，强调协调上游调控的重要性。除了经典的激酶依赖性调控外，YAP/TAZ活性还响应细胞密度、基底刚度、细胞张力、细胞外基质（ECM）组成、可溶性因子和G蛋白偶联受体信号。YAP在稀疏细胞中积聚于细胞核，但在高细胞密度下被隔离在细胞质中。ECM刚性增加和机械应力通过肌动蛋白-细胞骨架重塑，特别是F-肌动蛋白组装，增强YAP/TAZ活性。机械输入也可以独立于核心Hippo激酶调节YAP/TAZ。细胞应激源，包括缺氧、渗透失衡、热休克和能量剥夺，进一步影响Hippo信号。在子宫内膜异位症中，慢性炎症、纤维化、缺氧和ECM重塑可能因此为异常的YAP/TAZ激活创造允许性环境。在月经期间，这些机械敏感反应可能与缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）/YAP信号交叉，并影响子宫内膜修复或异位病灶建立。鉴于其在细胞命运和组织生长中的核心作用，Hippo通路失调已在癌症和纤维化疾病中得到广泛研究。异常的Hippo信号可以增强增殖、破坏极性、抑制凋亡并维持YAP/TAZ–TEAD依赖性存活程序。持续的YAP/TAZ激活也与肝、肾、肺、心脏和女性生殖组织中的纤维化进展相关。在实验性纤维化模型中，持续的YAP激活与组织刚度增加和进行性纤维化相关。YAP/TAZ活性还涉及多种癌症模型中的治疗抵抗和增强存活。这些发现提供了机制背景，但不应被视为子宫内膜异位症的直接证据。尽管核心Hippo通路组分的突变在人类癌症中相对少见，但功能性通路失调很常见。小鼠和果蝇模型显示，MST1/2或LATS1/2的缺失，或组成性YAP/TAZ激活，可以驱动组织过度生长和肿瘤形成。在人类恶性肿瘤中，上游调控的改变——而非核心组分的直接突变——通常是Hippo功能障碍的基础。持续的YAP/TAZ活性可以促进干细胞样特性、转移潜力和化疗耐药。这些观察结果支持在该通路在其他增殖性和纤维化疾病中的研究，同时也强调需要将跨疾病机制推断与子宫内膜异位症特异性证据区分开来。

4 子宫内膜异位症中的Hippo信号失调

细胞增殖、存活、凋亡和组织重塑的异常调节是子宫内膜异位症的一个定义性特征，尽管负责的分子网络仍未完全理解。Hippo通路是组织稳态的核心调节因子，但其对子宫内膜异位症的贡献直到最近才被研究。现有研究暗示Hippo-YAP信号改变参与病灶建立、持续和进展，并将该通路确定为候选实验靶点而非已确立的疗法。除非明确说明亚型，所引用的组织研究分析了异位子宫内膜组织而未区分SPE、OE和DE。图1总结了直接子宫内膜异位症证据和从相关模型推断的机制，使用不同的图形约定。异位子宫内膜（EC）、在位子宫内膜（EU）和来自无子宫内膜异位症女性的子宫内膜（NE）的比较分析已证明经典Hippo通路组分的改变。据报道，EC中YAP和TAZ蛋白表达增加，伴随MOB1、磷酸化MOB1、SAV1、LATS1和LATS2减少。这些发现与异位病灶中经典Hippo信号抑制和YAP/TAZ活性增加一致（表5）。然而，该研究未提供SPE、OE和DE之间的直接比较，结果不应被解释为亚型特异性的。Hippo-YAP信号也可能参与月经期间子宫内膜的生理性修复。ECM刚度的机械变化，连同活性氧（ROS）/缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）信号，在子宫内膜再生过程中调节YAP活性。在子宫内膜异位症中，持续炎症和缺氧条件可能失调这些修复相关反应并增强异位细胞存活。子宫内膜异位症特异性实验研究支持缺氧介导的YAP1核转位在病灶进展中的作用。在TIAR框架内，反复的组织崩解和修复可能因此在经血逆流后为异常的YAP/TAZ激活创造允许性环境。子宫腺肌病中的发现进一步表明，经典Hippo信号的抑制可能伴随上皮-间质转化（EMT）、增殖和凋亡抵抗，但这代表来自相关妇科疾病的支持性证据，而非子宫内膜异位症的直接证据。子宫内膜异位症越来越被认为是一种以自噬和凋亡之间串扰失调为特征的疾病，这可能支持异位细胞在不利微环境条件下的存活。Hippo–YAP轴可以通过雷帕霉素机制靶点（mTOR）调节自噬。体外研究表明，YAP过表达减少自噬通量，降低LC3-II/LC3-I比率，并增加mTOR表达。来自子宫内膜异位症女性的在位子宫内膜基质细胞（ESCs）中YAP、TEAD1和mTOR转录本也升高。雷帕霉素在体外促进蜕膜化，而维替泊芬未重现此效应，表明YAP–mTOR关系和蜕膜化表型需要谨慎解释。转录组分析确定了与在位ESC中自噬调节相关的YAP中心相互作用网络。总的来说，这些发现支持可能的YAP–mTOR–自噬联系，但证据仍主要基于细胞。除了整体自噬外，选择性自噬过程如铁蛋白自噬可能将Hippo信号与铁依赖性细胞死亡联系起来。铁蛋白自噬主要由核受体共激活因子4（NCOA4）介导，并有助于铁稳态和铁死亡，铁死亡是一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性调节性细胞死亡形式。尽管反复出血和铁积累，子宫内膜异位病灶可以表现出降低的铁死亡敏感性。关于YAP/TAZ重编程抗氧化防御和限制脂质过氧化的更广泛提议主要得到癌症和其他疾病模型的支持。同样，E-钙黏蛋白–NF2–LATS–YAP/TAZ轴已在非子宫内膜异位症系统中与密度依赖性铁死亡相关联。这些机制提供了一个生物学上合理的框架，但不应被视为在子宫内膜异位症中完全确立。直接子宫内膜异位症证据最近涉及泛素特异性肽酶33（USP33）在铁蛋白自噬和铁死亡调节中的作用。患者来源组织和机制实验表明，USP33减少与LATS1泛素化增加、YAP活性增强、铁蛋白自噬受损和铁死亡细胞死亡减少相关。恢复USP33稳定LATS1，重新激活Hippo信号，并增加铁死亡敏感性。该研究确定了子宫内膜异位症中潜在的USP33–LATS1–YAP轴；然而，它目前代表单一近期报告，需要独立重复。关于YAP/TAZ介导铁死亡的更广泛结论应明确与这种直接但仍有限的子宫内膜异位症证据区分开来。YAP活性的额外调节因子有助于子宫内膜异位症相关的侵袭表型。p53-2凋亡刺激蛋白（ASPP2），一种参与p53依赖性凋亡和通过PAR3相互作用维持上皮极性的肿瘤抑制因子，已被涉及YAP依赖性细胞迁移和侵袭。ASPP2的实验性抑制降低脂解刺激脂蛋白受体（LSR）表达并诱导YAP1激活，促进子宫内膜细胞的迁移和侵袭行为。相反，YAP1敲低恢复ASPP2功能，表明ASPP2介导的细胞运动效应是YAP依赖性的。SRY-box转录因子18（SOX18）已成为YAP信号的上游调节因子。SOX18在发育和组织稳态中具有生理作用，而病理性过表达可以在其他疾病背景下促进增殖、迁移、侵袭和ECM重塑。患者来源病灶分析和功能实验报告异位子宫内膜组织中SOX18表达增加，并表明SOX18增加含有OTU结构域的泛素醛结合蛋白1（OTUB1），从而稳定YAP1并促进侵袭和纤维化程序。稳定的YAP1可以与TEAD转录因子相互作用并诱导纤维化和侵袭性基因程序。因此，所提出的SOX18–OTUB1–YAP1回路在机制上令人信服，但其可重复性、亚型分布和临床相关性仍有待确定。激素失调仍然是子宫内膜异位症病理生理学的核心，特别是雌激素优势和孕激素抵抗。YAP1已通过上调microRNA-21-5p（miR-21-5p）和抑制孕激素受体（PGR）表达参与孕激素抵抗。体外药理学实验表明，维替泊芬降低miR-21-5p并增加孕激素反应性，而地诺孕素也降低YAP1和miR-21-5p表达。这些基于细胞的发现支持可能的YAP1–miR-21-5p–PGR机制，但尚未确立YAP1抑制的临床获益。YAP1与雌激素信号之间的复杂相互作用也已有报道。来自卵巢子宫内膜异位症的患者来源细胞实验研究表明，YAP1负调节雌激素受体β（ESR2），从而调节子宫内膜异位基质细胞的侵袭行为。YAP1敲低增加ESR2表达，而YAP1和ESR2的联合抑制显著减少细胞侵袭，表明YAP1通过ESR2依赖性机制部分影响病灶侵袭性。适应缺氧是异位病灶存活的标志。缺氧条件可以降低LATS1表达，激活YAP1并诱导与血管生成、类固醇生成、炎症和增殖相关的程序。使用小干扰RNA（siRNA）或药理学抑制剂的实验性破坏缺氧诱导的YAP1信号减少了临床前模型中的病灶相关表型。这些发现支持YAP1在缺氧相关进展中的作用，但未确立临床验证的干预措施。新出现的证据表明Hippo信号也可能影响子宫内膜异位症的免疫微环境。一项近期研究报告子宫内膜异位症来源的外泌体含有减少的miR-196a-5p，并且实验性恢复外泌体miR-196a-5p激活巨噬细胞中的Hippo信号，增加M1相关标志物，并抑制M2极化。Hippo信号的药理学抑制减弱这些效应，支持miR-196a-5p–Hippo依赖性机制。因此，外泌体miR-196a-5p的丧失可能促进促病灶巨噬细胞表型，而恢复在所报告的实验系统中似乎具有保护作用。该结论目前基于单一研究，需要在独立队列、额外免疫细胞群体和体内模型中验证。转录后调控进一步扩展了子宫内膜异位症中的Hippo网络。环状RNA（circRNAs）可以作为microRNA（miRNA）海绵并显示组织特异性表达模式。一项针对卵巢子宫内膜异位症的转录组研究确定了circ_101,102和circ_103,470是与Hippo和mTOR相关网络及EMT相关生物信息学预测相关的circRNAs。这些关联主要是转录组学的，并未独立重复。另一项患者组织和体外研究报告环状RNA ATRNL1（circATRNL1）通过YAP1上调促进EMT。因此，circRNA介导的Hippo调控得到少数设计不同的研究的支持，独立功能验证仍然必要。炭疽毒素受体2（ANTXR2），一种最初在血管生物学和炭疽毒素信号中表征的跨膜蛋白，已被涉及子宫内膜异位症中的Hippo–YAP调节。患者来源组织分析和实验研究报告ANTXR2在子宫内膜异位病灶中过表达，并与核YAP1增加相关。缺氧介导的zeste同源物2增强子（EZH2）减少被提议增加ANTXR2表达，将表观遗传调控、缺氧和Hippo信号联系起来。这些发现确定了潜在的ANTXR2–YAP轴，但仍需要重复和亚型特异性验证。通过N6-甲基腺苷（m6A）的表观转录组调控也可能有助于子宫内膜异位症相关的信号网络。m6A书写复合物包括甲基转移酶样3（METTL3）和甲基转移酶样14（METTL14），它们调节RNA加工、稳定性和翻译。生殖生物学和相关疾病模型中的研究表明，m6A调控的改变可以影响增殖、侵袭和EMT。在子宫内膜异位症中，研究报道异位子宫内膜中METTL3和METTL14表达减少以及整体m6A低甲基化；METTL3和METTL14的实验性共沉默增加增殖和侵袭表型。通路分析将低甲基化转录本与包括Hippo信号在内的几个信号网络联系起来，但未证明直接的METTL3/METTL14–Hippo–YAP机制。因此，该证据应被视为初步和假设生成的。

5 实验性治疗机遇和未来方向

在考虑Hippo通路导向策略进行临床测试之前，其疗效、安全性、组织特异性和疾病亚型依赖性需要稳健的临床前评估。异常的YAP1活性为转化研究提供了理由，但目前可用的抑制剂既不是子宫内膜异位症特异性的，也未经过临床验证。维替泊芬和相关的实验性YAP–TEAD破坏方法应首先在特征明确的细胞、类器官和动物模型中评估病灶负担、疼痛相关结局、复发和全身毒性。组合方法，包括实验性YAP调节与孕激素联合，可能特别与孕激素抵抗表型相关，但主要得到基于细胞的证据支持。图2绘制了提议的干预点并明确标识其临床前状态。实验策略也可能靶向上游调节因子，这些因子稳定或激活YAP1。SOX18或OTUB1抑制原则上可能使YAP1不稳定，但这些方法仍属假设生成，需要独立验证。恢复USP33可能通过LATS1–YAP轴增加铁蛋白自噬和铁死亡敏感性；然而，该提议目前仅基于一项子宫内膜异位症研究。YAP–mTOR–自噬关系同样提供了可能的代谢干预点，尽管通路复杂性以及mTOR和YAP的生理功能需要仔细的剂量、时间和组织特异性研究。Hu-Po-San（HPS）是一种多组分传统中药制剂，由多种草药组成，而非单一确定的药理学化合物；其精确配方因研究而异，应相应解释。在大鼠子宫内膜异位症模型中，多组学、网络药理学和体内验证将HPS治疗与经典Hippo信号激活、YAP相关活性降低、增殖和血管生成减少、炎症通路调节以及凋亡增加联系起来。该研究报告异位病灶生长减少，并且在所评估的终点内未检测到毒性。然而，这些发现来自单一临床前研究；活性成分和靶点特异性仍不确定，需要独立重复和人体安全性数据。几个机制优先级仍然存在。人体研究应验证SOX18–OTUB1–YAP1轴在不同疾病阶段和病灶亚型中的情况，并确定其组分是否与纤维化、严重程度或孕激素抵抗相关。所提出的OTUB1同时稳定YAP1和雌激素受体α（ERα）的能力也值得直接研究，因为它可能将Hippo依赖性程序与激素信号联系起来。此类研究应区分上皮、基质、免疫和纤维化区室，并应避免从混合异位组织推断亚型特异性结论。免疫细胞和外泌体介导的调控是另一个优先事项。在可获得的研究中，恢复外泌体miR-196a-5p激活Hippo信号并使巨噬细胞远离M2样表型，而抑制Hippo信号减弱此效应。未来的工作应确定该机制是否在不同病灶亚型中可重复，以及是否其他外泌体miRNA发挥相反作用。更广泛地说，circRNA和miRNA网络应使用独立患者队列和功能模型进行评估，而不是仅从通路富集分析中推断。生物标志物开发也需要谨慎验证。循环YAP/TAZ调节因子，包括miR-21-5p，和组织YAP1表达是候选生物标志物，而非已确立的诊断或预测性测试。需要大型、前瞻性特征明确的队列，具有病灶亚型注释、周期相位信息和治疗反应数据，以评估分析有效性、临床有效性以及超越当前诊断方法的附加价值。

6 挑战和局限性

几个挑战目前限制了临床转化。大多数证据来自体外实验、患者来源组织或动物模型，并且没有Hippo靶向干预在子宫内膜异位症的临床试验中得到验证。Hippo信号对于正常组织稳态、再生、伤口愈合和干细胞维持也是必需的。因此，YAP/TAZ–TEAD活性的全身性抑制可能产生靶向生理破坏和脱靶毒性。组织选择性递送、暴露控制以及长期生殖和全身安全性评估是进一步发展的先决条件。维替泊芬最初被开发为光动力疗法的光敏剂，并非选择性Hippo通路抑制剂。其报告的YAP相关效应可能因此与Hippo非依赖机制共存，全身给药需要评估光毒性、组织分布、长期安全性和对生理性再生的干扰。HPS带来了不同的转化挑战，因为它是一种具有不确定活性成分、药代动力学和靶点特异性的复杂制剂，其子宫内膜异位症证据仅限于一项临床前研究。这些局限性排除了将任一种方法呈现为可用的非激素治疗。总的来说，这些局限性支持分阶段的转化路径：独立机制重复、在亚型分辨的人体模型中验证、药代动力学和毒理学表征、组织选择性递送研究，然后才是适当设计的临床研究。在这些步骤完成之前，Hippo导向策略应被描述为实验性或临床前候选。

7 结论

子宫内膜异位症的当前管理主要依赖激素抑制、镇痛和手术，这些可以减轻症状或病灶负担，但不能直接靶向维持慢性炎症、纤维化和复发的分子程序。这一局限性，加上疾病的慢性和异质性，支持对非激素机制的研究。在此背景下，子宫内膜异位症作为炎症-纤维化疾病的新兴概念为检查机械转导和Hippo信号提供了强有力的理由。重要的是，病灶导向干预的临床相关性因疾病表型和症状背后的机制而异。例如，在表浅腹膜子宫内膜异位症中，腹腔镜治疗疼痛的获益仍有争议，因为疼痛是多因素的且病灶特异性证据有限。同样，分子靶向方法应被视为既定管理策略的潜在补充，而非替代。子宫内膜异位症亚型——包括表浅腹膜子宫内膜异位症（SPE）、卵巢子宫内膜异位囊肿（OE）和深部子宫内膜异位症（DE）——在组织结构、纤维化、侵袭性和激素反应性方面差异显著，然而这些表型之间Hippo通路活性的直接比较仍然稀少。因此，使用患者组织和生理学相关模型的亚型分辨分析对于确定YAP/TAZ激活是代表常见致病机制还是优先与纤维化和侵袭性疾病相关至关重要。总的来说，当前证据支持Hippo通路失调作为整合子宫内膜异位症中机械转导、细胞存活、纤维化、免疫调节和激素抵抗的合理分子轴。然而，证据强度仍然异质：虽然一些关联得到患者来源样本或子宫内膜异位症特异性实验模型的支持，但其他关联是从癌症和纤维化疾病中推断的。尚无Hippo靶向疗法或生物标志物在子宫内膜异位症中得到临床验证。因此，Hippo通路目前应被视为一个有说服力的机制和治疗研究框架，其临床相关性将取决于独立验证、亚型特异性研究以及疗效和安全性的严格评估。