《Frontiers in Pharmacology》：JAK inhibitors and adverse cardiovascular events: Class effect or molecule-specific risk?
Janus激酶抑制剂（JAKis）已在治疗类风湿关节炎及其他免疫介导的炎症性疾病中确立了其作为重要治疗选择的地位，在多个难治性人群中提供了快速且有效的疾病控制。然而，在ORAL Surveillance试验之后，其心血管安全性受到了密切关注，该试验显示，在基线心血管风险升高的患者中，与肿瘤坏死因子抑制剂相比，托法替布（tofacitinib）的主要不良心血管事件（MACE；包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的复合终点）风险增加。涉及托法替布、巴瑞替尼（baricitinib）、乌帕替尼（upadacitinib）和菲戈替尼（filgotinib）的随机试验、观察性研究和药物警戒分析产生了异质性结果，未能在整个药物类别中一致复制出统一的心血管信号。这种分歧引发了持续争论，即观察到的风险究竟反映了真正的JAK抑制剂类效应，还是由分子特异性特性、患者选择和试验设计所驱动。通过共享的JAK–STAT通路对血管炎症和血栓形成的影响，两种假说均存在机制上的合理性。本叙述性综述综合了来自临床试验、真实世界数据和监管视角的当前证据，以批判性评估关于心血管风险究竟代表类效应还是分子特异性现象的可获得证据。
1 引言
1.1 临床背景与治疗重要性
类风湿关节炎（RA）是一种慢性系统性自身免疫性疾病，其全球负担显著且持续增加。未来数十年其发病率和患病率预计将上升，尤其在女性中。尽管如此，RA相关死亡率已有所下降，反映了更早的诊断以及采用达标治疗策略的广泛普及，这些策略使用传统合成、生物制剂和靶向合成改善病情抗风湿药。然而，心血管疾病仍是RA患者死亡的主要原因，并是超额死亡率的重要贡献因素。
治疗格局随着Janus激酶抑制剂（JAKis）的引入而扩大，这些口服药物通过Janus激酶-信号转导及转录激活因子（JAK–STAT）通路调节细胞内细胞因子信号传导。托法替布（TOFA）、巴瑞替尼、乌帕替尼（UPA）和菲戈替尼对JAK亚型的选择性不同，这一特征对疗效和安全性均有潜在影响。随着其在临床实践中的应用日益广泛，关注点已逐渐从疗效转向安全性，尤其是心血管结局。
1.2 为何心血管风险至关重要
鉴于这一巨大的心血管负担，心血管风险降低已成为RA综合管理不可或缺的组成部分。主要不良心血管事件（MACE），包括心血管死亡、心肌梗死和卒中，是评估该人群心血管结局的主要临床终点。与一般人群相比，RA患者MACE的基线风险显著升高，其驱动因素包括慢性系统性炎症、内皮功能障碍以及血脂异常、高血压和吸烟等传统危险因素。抗炎治疗，包括生物制剂和靶向合成改善病情药物，可通过抑制系统性炎症和减缓动脉粥样硬化形成来降低这一风险。矛盾的是，某些免疫调节治疗可能通过脱靶效应（如血脂谱改变、凝血通路或血压变化）而无意中增加心血管风险。这种双重性揭示了一个治疗悖论：虽然有效的疾病控制预期可改善心血管结局，但特定的免疫调节机制可能同时使患者易发生不良事件。在评估JAKis等新型疗法的安全性时，理解这一平衡至关重要，尤其是在高危RA人群中，并强调了临床实践中警惕性心血管监测和个体化风险评估的必要性。
1.3 改变该领域的安全性信号
在口服类风湿关节炎（ORAL）Surveillance试验之后，JAKis的心血管安全性受到密切关注。该试验是一项随机、开放标签、上市后非劣效性研究，比较了两种剂量TOFA（5 mg和10 mg每日两次）与肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）（阿达木单抗（ADA）或依那西普）在年龄≥50岁且至少具有一项额外心血管危险因素的RA患者中的疗效。在中位随访4年期间，TOFA未达到MACE和恶性肿瘤的非劣效性标准。TOFA的MACE发生率高于TNFi，在高危人群中识别出具有临床意义的安全性信号。
这些发现导致了重大监管行动，包括美国食品药品监督管理局（FDA）的黑框警告以及欧洲药品管理局（EMA）的限制措施，尽管分子特异性证据有限，仍将谨慎态度扩展至整个JAKi类别。因此，处方模式变得更加严格，尤其是在心血管风险升高的患者中。
这一信号究竟反映JAK抑制的类效应还是分子特异性风险，仍是一个悬而未决且具有重要临床意义的问题。本叙述性综述旨在批判性评估机制证据、随机试验数据和真实世界研究，以阐明各JAKi的心血管安全性特征，并为基于风险分层的治疗决策提供信息。
2 方法
本文设计为叙述性综述，旨在整合关于JAKis在RA患者中心血管安全性的机制、临床、转化、真实世界、监管和指南证据。鉴于RA中心血管风险评估的复杂性以及围绕JAK抑制的快速演变证据，主要目标是将现有数据批判性地综合为一个具有临床相关性的框架，以解决心血管风险究竟代表JAK抑制的类效应还是因药物而异这一持续问题。叙述性综述被认为是最合适的方法学选择，因为该主题涵盖来自分子和转化研究、随机对照试验、长期扩展研究、观察性队列、药物警戒分析、荟萃分析和监管建议的异质性证据，使得正式的定量综合不合适。
采用PubMed和Scopus进行了针对性文献检索。检索涵盖2017年1月1日至2026年4月5日期间发表的文献，该时期对应关键III期试验、长期扩展研究、观察性队列、药物警戒分析和监管评估显著扩展了对RA中JAKis心血管安全性认识的阶段。为最大程度检索相关文献，还对系统综述、荟萃分析、叙述性综述、临床实践指南、监管文件、共识声明和原始研究文章的参考文献列表进行了人工筛查。
2017年之前发表的早期里程碑式文献在认为对确立生物学原理和历史背景至关重要时被选择性纳入，包括JAK–STAT信号通路、血管生物学、炎症驱动的动脉粥样硬化、内皮功能障碍、血栓形成及RA相关心血管风险的奠基性研究。
检索结合了医学主题词（MeSH）、受控词汇和自由文本术语，涉及类风湿关节炎、JAK抑制和心血管结局。代表性检索词包括：“rheumatoid arthritis”“Janus kinase inhibitor”“JAK inhibitor”“JAK-STAT”“tofacitinib”“baricitinib”“upadacitinib”“filgotinib”“cardiovascular disease”“cardiovascular safety”“cardiovascular risk”“major adverse cardiovascular events”“MACE”“myocardial infarction”“stroke”“cardiovascular mortality”“venous thromboembolism”“pulmonary embolism”“deep vein thrombosis”“atherosclerosis”“endothelial dysfunction”“vascular inflammation”“lipid metabolism”“thrombosis”“platelet activation”“real-world evidence”“observational study”“registry”“pharmacovigilance”“post-marketing surveillance”“clinical trial”“FDA”“European Medicines Agency”“EULAR”和“ACR”。
首先对标题和摘要进行相关性筛查，随后对可能符合条件的文献进行全文评估。文章符合以下一项或多项标准即被视为合格：（i）研究了JAK抑制与心血管生理或病理之间的生物学机制，包括血管炎症、内皮功能、脂质代谢、血栓形成、造血或动脉粥样硬化；（ii）评估了RA患者接受JAK抑制剂治疗期间的心血管结局、主要不良心血管事件、静脉血栓栓塞或其他心血管安全性终点；（iii）报告了来自随机对照试验、长期扩展研究、观察性队列研究、注册研究分析、比较有效性研究、药物警戒数据库或上市后监测的证据；（iv）通过系统综述或荟萃分析综合了证据；或（v）提供了与接受JAK抑制剂患者的心血管风险评估和治疗决策相关的监管建议、临床实践指南或专家共识。
随机对照试验、大型观察性研究、系统综述、荟萃分析和国际监管文件被赋予更高权重，因为这些提供了关于临床心血管安全性的最高级别证据。机制研究主要用于支持生物学合理性、解释各JAKis之间的潜在差异，并促进临床发现的解读。非英文出版物以及与RA、JAKis或心血管结局无关的研究被排除。
文献的相关性和纳入由作者基于其在风湿病学、心血管医学、内科学、流行病学、临床药理学和病理生理学方面的互补专业知识通过共识确定。关于研究资格或解释的分歧通过讨论直至达成共识来解决。
叙述性综合被组织为五个相互关联的领域：（i）可能将JAK抑制与心血管风险联系起来的生物学机制；（ii）各JAKis随机临床试验的心血管安全性证据；（iii）真实世界证据、观察性研究、注册研究和药物警戒数据；（iv）监管行动和当代指南建议；以及（v）整合现有证据以解决关于类效应与分子特异性心血管风险的持续争论及其对个体化治疗决策的意义。
特别强调将机制证据与临床试验发现和真实世界数据相结合，以提供对当前知识的平衡解读。不确定性领域——包括JAKis选择性特征的差异、研究人群的变异性、罕见心血管结局统计效力有限、随机与观察性证据之间的不一致，以及缺乏专门的心血管结局试验——被强调以确定未来研究的优先方向。
作为叙述性综述，本工作未遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）报告框架，也未进行正式偏倚风险评估或定量荟萃分析。尽管应用了预定义的检索程序和明确的资格标准以提高透明度和可重复性，但研究设计、患者人群、基线心血管风险、JAK抑制剂选择性、对照治疗、随访持续时间、心血管结局定义和分析方法学的显著异质性排除了正式定量证据综合。此外，仅限英文出版物可能引入了语言偏倚。尽管如此，叙述性综述仍被认为是将机制、临床、监管和真实世界证据整合为理解心血管安全性和支持RA中JAKi治疗个体化临床决策的综合框架的最合适方法学方法。
3 机制考量
3.1 JAK-STAT通路与血管生物学
JAK-STAT通路是一个进化上保守的信号系统，将细胞外细胞因子、生长因子和干扰素信号传递至细胞核并调节基因转录。它在免疫应答、造血、细胞存活、增殖、分化和炎症中发挥重要作用。此外，它介导超过五十种细胞因子及相关介质的信号传导，使其与血管生物学和慢性炎症性疾病高度相关。
该系统由七种STAT蛋白和四种JAK激酶（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）组成。配体结合后，受体相关JAKs招募STAT蛋白，磷酸化受体酪氨酸残基，使其二聚化，诱导核转位并激活转录。这种信号传导在组织间并不均匀。不同受体使用不同的JAK组合，细胞内JAK的相对丰度可能影响JAK-受体结合。这解释了通路阻断和细胞因子多效性的不同血管效应。
这在动脉粥样硬化中很重要。通过JAK-STAT信号传导的细胞因子调节内皮激活、白细胞募集、血管炎症和斑块行为。其中，IL-6尤为相关。内皮功能障碍、单核细胞转运、急性期激活、血管炎症、凝血和纤维化均由IL-6促进。持续性IL-6活性与动脉粥样硬化血栓形成风险之间的关联支持JAK依赖性IL-6抑制可能具有抗动脉粥样硬化作用的观点。
同时，IL-6生物学比简单的有害信号更为复杂。根据信号传导模式具有双重效应。通过膜结合IL-6受体的经典信号传导可能表现出抗炎特性，而通过可溶性IL-6受体的反式信号传导更与促炎和促动脉粥样硬化效应相关。实验和遗传证据支持这一区别。这表明阻断JAK可能有益地改变某些IL-6驱动的血管通路，但并非完全可预测。
干扰素增加了另一层复杂性。I型干扰素导致内皮功能障碍，促进巨噬细胞黏附于内皮细胞、泡沫细胞形成和斑块发展。IFN-γ也促进巨噬细胞和T细胞募集、泡沫细胞形成和斑块不稳定性。这些发现支持抑制JAK介导的干扰素信号传导可能减轻血管炎症的假说。然而，干扰素也参与免疫监视和宿主防御，因此其抑制并非自动具有保护性。
SOCS蛋白、PIAS蛋白、磷酸酶、受体内吞以及多种“非经典”功能——包括JAK以激酶非依赖性方式和STAT不经磷酸化的功能——都严格调节JAK-STAT通路。因此，JAK-STAT通路不仅仅是一个炎症开关；它是一个组织良好的网络。抑制该通路可大幅减少炎症的有害效应；但也可能对血管系统的适应能力以及造血产生的血细胞谱系产生负面影响。
这解释了为何JAK抑制可以合理地同时产生获益和风险。实验研究表明抗动脉粥样硬化效应，包括在选定模型中减少内皮激活、减少促血栓信号传导和减少动脉粥样硬化。然而，JAKis并非同等阻断所有相关炎症通路。TNF、IL-17和IL-1β仍活跃于JAK直接控制之外，这些通路仍可促进内皮功能障碍和血栓形成。药物警戒信号进一步支持谨慎的必要性。
总体而言，涉及JAKis效应的血管生物学表明可能存在类效应，因为所有JAKis共享相同的信号架构。然而，由于JAKis对其各自激酶选择性的差异、细胞因子的调节以及JAKis与血栓炎症生物学的不同相互作用，不能自动假设所有JAKis具有相似的心血管效应。因此，该通路为心血管风险的可能性提供了生物学依据，但并未为所有JAKis存在共同心血管危害提供结论性证据。
3.2 脂质与血栓形成
JAKis最一致的生物学效应之一是血脂水平升高。试验和荟萃分析表明，这些药物在治疗的最初几周至几个月内导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）均升高，随后进入稳定期。变化幅度因化合物而异。TOFA与decernotinib、UPA和巴瑞替尼相比产生了最大的LDL-C升高。此外，LDL与HDL的比率通常基本保持不变。这可能表明这些药物并非简单地将脂质转变为促动脉粥样硬化形式，而是重新校准整个脂质代谢系统。
这些研究结果也应在与炎症相关的“脂质悖论”背景下解读。例如，在RA等炎症性疾病中，活动性关节炎症与较低胆固醇水平相关，尽管心血管疾病风险增加。这并不表明脂质对血管疾病具有保护作用，而是反映脂质代谢紊乱。炎症期间HDL的抗动脉粥样硬化特性降低，因为HDL被急性期蛋白修饰，导致反向胆固醇转运受损。
这促进了巨噬细胞内的脂质滞留。JAK抑制可能部分逆转这种积累。已提出JAK水平升高可能导致LXRα和ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）水平升高，从而改善反向胆固醇转运。因此，治疗引起的脂质升高可能是代谢正常化的标志，而非这些患者直接血管损伤的标志。尽管如此，对于基线动脉粥样硬化风险高的患者仍存在担忧。因此，常规血脂监测仍是必要的。
血栓形成的概念引入了额外的机制维度。JAK2是造血信号传导的核心组成部分，对于巨核细胞生长和血小板生成素诱导的血小板产生至关重要。MPL是血小板生成素的受体，通过JAK2发出信号。JAK2介导受体稳定性并影响与巨核细胞分化相关的下游通路。这在考虑更广泛的JAK抑制是否与更具选择性的JAK1抑制相比具有不同的血栓炎症意义时很重要。血栓形成以涉及JAK2的功能获得性突变为特征，如JAK2V617F突变。该突变导致JAK-STAT信号通路持续激活、巨核细胞产生增加，并与动脉和静脉血栓形成密切相关。药理学JAK抑制无法复制JAK2激活突变的效果。然而，这些发现表明JAK2相关生物学通路与血栓形成危险因素密切相关。
这在化合物之间创造了合理的机制分歧。TOFA因同时抑制JAK1和JAK3并影响JAK2信号通路，表现出对广泛JAK配对更广泛的抑制作用。巴瑞替尼对JAK1/JAK2通路的抑制活性高于对JAK1和JAK3通路的抑制，因此被开发为JAK1选择性抑制剂。理论上，对JAK1的更高选择性可能保留与促红细胞生成素、血小板生成素和GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）相关的JAK2依赖性造血信号通路。然而，ORAL Surveillance在年龄≥50岁且至少具有一项额外心血管危险因素的RA患者中识别出TOFA的MACE风险增加。因此，选择性本身不太可能解释完整的临床图景。
心血管影响仍未确定。较短期试验未一致显示JAKis总体心血管事件显著增加。然而，ORAL Surveillance识别出TOFA 10 mg每日两次在年龄≥50岁且具有心血管危险因素的RA患者中MACE风险增加。这一发现是否扩展到更具选择性的JAK1抑制剂或较低风险人群仍不清楚。提出的机制包括血小板中血栓烷A2生物合成增强以及TNF和IL-17驱动的促凝血内皮信号传导的不完全控制。
总之，脂质与血栓形成之间的关系在机制上连贯但临床上尚未解决。JAK抑制影响脂质代谢和血栓炎症生物学。然而，净心血管效应可能取决于减少系统性炎症、恢复脂质转运、JAK2通路参与程度、药物选择性、剂量和基线血管风险之间的平衡。因此，脂质变化和血栓形成生物学应被视为更广泛心血管风险框架中相互作用的组成部分，而非孤立的警示信号。
4 随机对照试验证据
4.1 托法替布（TOFA）
4.1.1 ORAL Surveillance发现
ORAL Surveillance是一项随机、上市后、非劣效性、3b–4期安全性试验，评估了TOFA与TNFi在年龄≥50岁且至少具有一项额外心血管（CV）危险因素的RA患者中的安全性和疗效。这项为期4年的研究聚焦于安全性终点：MACE和恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌（NMSC））作为主要终点。尽管甲氨蝶呤（MTX）治疗仍存在活动性RA的患者按1:1:1比例随机分配接受TOFA 5 mg或10 mg每日两次，或皮下TNFi（依那西普或ADA）。
该研究的规模和持续时间允许在单一前瞻性随机框架的患者队列中评估广泛的不良事件，包括低发生率和/或长潜伏期的事件。在这个CV风险升高的队列中，TOFA的MACE和恶性肿瘤发生率高于TNFis，未达到非劣效性标准。
MACE的非劣效性标准未达到。具体而言，试验前瞻性规定，仅当风险比的双侧95%置信区间上限<1.8时才证明非劣效性。这一预设界值与监管机构商定，以排除托法替布相对TNFis不可接受的心血管风险增加。尽管MACE的估计风险比为1.33，但95%置信区间上限（1.94）超过了预设界值；因此，无法证明非劣效性。
4年后，TOFA与TNFi相比显示较差结局，MACE风险比为1.33（95% CI 0.91–1.94）。作者预计，在5年治疗期内，需用TOFA替代TNFi治疗113名患者才会导致一例额外MACE。
观察性、非随机STAR-RA研究比较了TOFA与TNFi，在旨在复制高危ORAL Surveillance人群的队列中发现MACE发生率相似，为1.24倍（95% CI 0.90, 1.69）。
4.1.2 剂量依赖性信号
2019年2月，数据安全监测委员会观察到10 mg剂量组肺栓塞（PTE）发生率高于TNFi，且10 mg剂量组总体死亡率相对于5 mg剂量组和TNFi增加后，TOFA 10 mg每日两次的剂量被降至5 mg每日两次。
4.1.3 高危人群特征
ORAL Surveillance纳入了CV风险富集的RA患者队列，年龄≥50岁，至少具有一项额外CV危险因素：当前吸烟、高血压、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）水平低于40 mg/dL、糖尿病、早发冠心病（CHD）家族史、RA相关关节外疾病和/或冠状动脉疾病（CAD）病史。
研究纳入了有和无动脉粥样硬化性CV疾病（ASCVD）病史的患者。ASCVD病史定义为CAD、脑血管疾病（CeVD）或外周动脉疾病（PAD）病史。ORAL Surveillance的入组要求CAD病史，定义为至少具有以下之一：心肌梗死（MI）、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、冠状动脉手术或其他形式CHD。CeVD（包括缺血性卒中和短暂性脑缺血发作）和PAD病史使用监管活动医学词典推荐术语在患者一般病史中识别。ORAL Surveillance中近15%的参与者有ASCVD病史。
4.1.4 统计学解读
ORAL Surveillance数据的解读可能并非表面上那么简单。RA疾病活动被认为与MACE风险增加相关。RA患者心血管疾病风险较一般人群估计高70%。
ORAL Surveillance中观察到的TOFA MACE风险高于TNFi可能部分反映TNF抑制的相对心血管获益，尽管缺乏安慰剂对照无法将直接JAKi危害与对照获益区分开。因此，在老年患者或已确诊ASCVD或多种心血管危险因素的患者中，当临床合适时，TNFi或其他非JAK生物制剂可能更可取，这与当前监管风险最小化建议一致。关于治疗与ASCVD病史之间相互作用的探索性分析和缺乏统计学证据（即名义显著p值）限制了关于该亚组分析的结论。亚组分布不均，14.7%有ASCVD病史，85.3%无此病史。在ASCVD队列中，各治疗组患者数量（n = 204–222）和MACE事件数（n = 9–17）均很少。因此，IRs和HRs应被视为统计上不确定，如较宽的95%置信区间所示，并应谨慎解读。该分析强调需要更多关于TOFA与其他先进RA疗法在CV风险升高但无既往ASCVD病史患者中MACE风险的数据。
4.1.5 研究局限性
试验的局限性包括开放标签设计、高治疗中断率、缺乏额外对照组，以及北美使用ADA而全球其他地区使用依那西普。未评估其他终点。该研究未设计用于比较各疗法间静脉血栓栓塞（VTE）风险。风险对该患者人群和TOFA的特异性（相对于其他JAKis）仍不清楚，ADA与依那西普之间的相对风险也不清楚。分析未针对多重比较进行调整。
4.2 巴瑞替尼
4.2.1 整合安全性数据
巴瑞替尼治疗RA的安全性特征基于覆盖超过14,000患者-年暴露的临床试验数据。在巴瑞替尼RA临床项目24周安慰剂对照阶段，观察到巴瑞替尼4 mg组（997例患者中6例）与安慰剂组（1,070例患者中0例）之间存在数值上的VTE不平衡，提示潜在的早期血栓信号。然而，较短的比较期和有限的累积患者时间限制了MACE和VTE等罕见结局的评估。一项多数据库研究评估了常规治疗中巴瑞替尼与TNFi相比的安全性，重点关注欧洲、美国和日本14个上市后数据源的VTE、MACE和严重感染。巴瑞替尼与TNFi相比VTE风险显著增加（IRR 1.51, 95% CI 1.10–2.08），而发生率差异为每100患者-年0.26（95% CI ?0.04至0.57）。MACE和严重感染在数值上巴瑞替尼更常见，但差异均无统计学显著性。来自临床开发项目和其他外部来源RA人群的巴瑞替尼治疗患者VTE、MACE和严重感染的IRs数值相似；但未进行统计学比较。
4.2.2 MACE发生率
根据巴瑞替尼临床开发项目最终整合分析（>14,000患者-年；中位暴露1,683天；最大暴露3,405天），MACE（定义为心肌梗死、卒中或心血管死亡）的发生率在中位治疗4.6年（最大9.3年）期间保持稳定，为每100患者-年0.51（95% CI 0.40–0.64）。巴瑞替尼2 mg和4 mg之间未观察到明确的剂量相关差异，尽管裁定事件数量有限。
Salinas等人报告巴瑞替尼MACE发生率在数值上高于TNFi但无统计学显著性（IRR 1.54, 95% CI 0.93–2.54；IRD 0.22, 95% CI ?0.07至0.52每100患者-年）。两个最大贡献数据源的估计值不同：ARTIS IRR 0.94（95% CI 0.45–1.96）和SNDS IRR 2.33（95% CI 1.15–4.74）。这种异质性可能反映各数据库在通道偏倚、疾病难治性、合并症负担和残余混杂方面的差异。
在整个长期巴瑞替尼项目中，MACE发生率保持较低且未随更长暴露而增加。然而，与TNFi和其他JAKi开发项目的间接比较不应被解读为等效性证据，因为人群、随访持续时间和事件确定方法不同。现有数据也未显示巴瑞替尼2 mg和4 mg之间存在明确剂量相关差异，但事件数量有限。
4.2.3 静脉血栓栓塞（VTE）考量
与RA中的CV疾病类似，研究表明RA患者VTE风险高于健康人群。普遍假设是严格的疾病管理应降低VTE风险。
在ORAL Surveillance之前，巴瑞替尼开发的安慰剂对照阶段出现了VTE不平衡，尤其是4 mg剂量。这引发了血栓风险可能不仅限于TOFA的担忧。然而，在长期分析中，VTE发生率未继续增加，随机试验荟萃分析也未一致证明JAKis的VTE过量。这些发现支持持续谨慎，但未确立统一的类效应。一项包含42项随机对照试验的荟萃分析发现，与PBO相比，RA患者使用JAKis的VTE风险未增加。如前所述，RA本身增加VTE风险，尤其是在活动性疾病期间。该荟萃分析可能有助于缓解对JAKi类别固有促血栓潜力的担忧。
4.2.4 与TNF抑制剂的比较
RA-BEAM试验是一项全球性、3期、双盲研究，纳入中重度活动性RA患者，使用PBO和活性对照。该试验旨在评估每日口服4 mg巴瑞替尼方案在MTX应答不足患者中的疾病活动、结构完整性和PROs（包括身体功能）变化，以及安全性和不良反应特征。与PBO和TNFi ADA（一种用于中重度活动性RA患者的生物改善病情抗风湿药（bDMARD））进行比较。巴瑞替尼在第12周美国风湿病学会20%改善应答（ACR20）方面证明了对ADA的非劣效性，非劣效性界值为12%。统计分析计划显示巴瑞替尼显著优于ADA（p = 0.01）。此外，巴瑞替尼在第12周高敏C反应蛋白28关节疾病活动评分（DAS28-CRP）平均变化方面优于ADA。与PBO相比，巴瑞替尼与DAS28-CRP和简化疾病活动指数（SDAI）测量的体征和症状改善、健康评估问卷-残疾指数（HAQ-DI）评估的身体功能、PROs和结构关节损伤进展改善相关，以及与ADA相比ACR20应答和DAS28-CRP改善相关。
4.2.5 缺乏明确的MACE过量信号但统计效力有限
迄今为止，证据未显示与PBO或活性对照相比MACE一致或统计学显著增加。巴瑞替尼临床开发项目中观察到的MACE发生率通常较低，与具有可比基线心血管风险特征的RA人群预期相似。然而，这些结果的解读受统计效力不足的限制。
大多数巴瑞替尼随机对照试验（RCTs）并非专门设计或充分效力以检测MACE等相对罕见安全性结局的差异。因此，裁定CV事件总数仍然较少，导致风险估计置信区间宽，难以排除小幅风险增加。此外，试验人群通常不能充分代表CV风险最高的患者，可能限制安全性信号的检测。
长期扩展数据和整合安全性分析提供了额外随访，但受缺乏对照臂和潜在选择偏倚等因素限制。尽管观察性和真实世界研究可能提供进一步见解，但这些数据仍在出现中，可能受混杂因素影响。
鉴于更广泛的JAKi类别，尤其是在TOFA的ORAL Surveillance试验结果之后，监管机构强调了仔细解读这些药物CV安全性的必要性。巴瑞替尼未显示明确的MACE过量信号，但当前证据不允许对心血管风险做出确定性结论。仍需更多具有更高效力的研究和持续药物警戒。
4.3 乌帕替尼
4.3.1 SELECT临床试验项目
RA中的SELECT III期项目包括六项全球III期研究。积极的临床疗效数据和可接受的获益-风险特征导致美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准UPA 15 mg每日一次用于治疗中重度RA，可作为单药治疗或与传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）联合用于对MTX无应答的患者。两项研究还证明了UPA与另一种bDMARD相比的非劣效性或优效性。
SELECT MONOTHERAPY研究中，UPA单药治疗与继续MTX相比在临床和功能结局方面显示出统计学显著改善。SELECT EARLY研究评估了UPA单药治疗与MTX单药治疗在MTX初治中重度活动性RA患者中的临床疗效。SELECT NEXT研究是一项随机、双盲、PBO对照试验，纳入661名对csDMARDs应答不足的活动性RA患者。
SELECT BEYOND是一项随机对照试验，纳入499名既往对bDMARDs应答不足或不耐受的RA患者。SELECT-CHOICE是一项3期、双盲、头对头研究，在bDMARDs应答不足的患者中评估UPA与阿巴西普（ABA）的疗效和安全性，两者均在稳定背景csDMARDs基础上给药。
SELECT研究的一个显著优势是数据评估中使用的统计分析，包括多重性调整和非应答者填补。
4.3.2 与阿达木单抗的头对头比较
SELECT COMPARE研究评估了UPA相对于PBO或ADA在对MTX应答不足患者中的疗效。纳入患者为活动性疾病，自诊断以来RA平均病程8年。参与者随机接受UPA 15 mg、PBO或ADA（40 mg每两周一次），同时维持一致的背景MTX剂量。该试验设计并效力充足以证明对PBO的优效性，并评估UPA与ADA相比的非劣效性，随后评估优效性，从临床和功能两方面衡量。第12周，UPA组患者与PBO组相比两个主要终点均达到（p ≤ 0.001）。UPA在ACR50应答率、疼痛严重程度评分变化和HAQ DI变化方面显示优于ADA。第26周，更多UPA组患者达到低疾病活动或缓解（p < 0.001）。SELECT COMPARE研究为期48周，显示UPA治疗应答在整个研究期间持续并始终优于ADA。ADA或UPA未达到压痛关节计数20%改善的患者被转换至替代药物。这是首次评估JAKi无应答者转换至TNFi后应答的数据。
4.3.3 观察到的MACE发生率
UPA的疗效和安全性已通过SELECT临床试验项目在多样化的RA患者队列中评估。SELECT EARLY试验中，裁定MACE、裁定VTE和胃肠道穿孔的发生率在UPA和PBO组之间相似。
在SELECT项目的post hoc分析中，裁定MACE发生率较低，UPA 15 mg、ADA和MTX之间总体相似，在CV风险升高的患者中也相似。在较高风险的SELECT-COMPARE亚组中，UPA与ADA相比MACE未增加（HR 0.63, 95% CI 0.13–3.07），尽管宽置信区间表明实质性不精确。年龄较大、吸烟史和既往CV事件与较高事件率相关，与治疗无关。在3期SELECT-CHOICE研究的长期扩展中，UPA 15 mg暴露期间裁定MACE和VTE仍不常见。由于事件数量少且扩展阶段缺乏同期对照，这些发现令人放心但不能排除小幅风险增加。
4.3.4 解读注意事项（较年轻人群、较短随访）
评估UPA安全性时应考虑几个重要解读注意事项。首先，UPA的临床试验人群通常由较年轻、基线CV风险较低的患者组成，与真实世界RA人群相比，尤其是其他JAKis上市后安全性研究中的患者。这种人口统计学特征可能限制观察到的CV安全性结局的普适性，并降低检测潜在风险信号的可能性。其次，RCT甚至长期扩展研究中的随访期仍不足以评估MACE等罕见结局。尽管整合分析增加了总患者-年暴露量，但实际裁定CV事件数量仍然较低，导致置信区间宽和统计精度低。
此外，与ORAL Surveillance等研究的跨试验比较受研究设计、患者选择和风险富集策略差异的限制，进一步使解读复杂化。
总之，尽管当前证据未表明UPA相关的MACE风险明确增加，但相对年轻的试验人群和较短随访期需要仔细解读。持续药物警戒和真实世界证据对于更确定地确定长期心血管安全性至关重要。
4.4 菲戈替尼
4.4.1 FINCH临床试验项目
菲戈替尼的进展包括FINCH项目中的四项III期临床试验。FINCH 1研究是一项随机、双盲、PBO对照试验。对MTX应答不足的活动性RA患者随机接受口服菲戈替尼200 mg或100 mg每日一次、皮下ADA 40 mg每两周一次或匹配PBO，持续至52周。第24周，接受PBO的患者被重新随机至菲戈替尼。菲戈替尼100 mg组与ADA组的应答率定量相似。菲戈替尼在对MTX应答不足的活动性RA患者中显示出良好的获益-风险特征。
FINCH 2研究评估了菲戈替尼与PBO相比在对一种或多种既往bDMARDs应答不满意或不耐受的中重度活动性RA患者中的疗效。患者随机分配接受每日一次菲戈替尼200 mg、菲戈替尼100 mg或PBO。200 mg剂量的应答定量优于100 mg剂量；但未进行统计学分析以评估潜在剂量-反应关系。
FINCH 3试验纳入MTX初治活动性RA患者，随机接受口服菲戈替尼200 mg每日一次联合MTX、菲戈替尼100 mg联合MTX、菲戈替尼200 mg单药治疗或MTX（剂量≤20 mg每周）。单药治疗组中，菲戈替尼200 mg达到ACR 50/70的患者比例高于MTX；但第24周ACR 20应答未实质性更高。菲戈替尼疗效维持至第52周。
FINCH 4研究评估菲戈替尼在已完成菲戈替尼RA亲本研究人群中的长期安全性和耐受性。
4.4.2 JAK1选择性
JAK1选择性药物已证明在管理RA方面具有显著疗效，与其他pan-JAKis一致。快速起效是这一类别的一个显著特征，如UPA/菲戈替尼试验所示。需要头对头试验来确定JAKis之间疗效的任何差异。在缺乏此类数据的情况下，使用观察性注册研究真实世界数据的间接比较对于理解JAK1选择性抑制与pan-JAK抑制相比的潜在优势至关重要，荟萃分析也是如此。
4.4.3 迄今无强MACE信号
DARWIN和FINCH研究长期整合安全性数据的综合评估表明，菲戈替尼100 mg和200 mg的安全性和耐受性特征大体相当。MACE发生率较低且在各菲戈替尼剂量间相似。各剂量组MACE事件率极低且随时间保持一致；100 mg组每100患者-年MACE事件率（95% CI）为0.5（0.3–0.7），200 mg组为0.3（0.2–0.5）。年龄亚组分析中，≥65岁患者MACE的EAIR高于年轻患者；接受菲戈替尼200 mg（1.0 [0.5至1.7]）或100 mg（1.0 [0.5至1.9]）的≥65岁患者每100患者-年MACE的EAIRs（95% CI）相同。MI事件率适中，剂量组间95%置信区间重叠。总体组中MACE发生率在各菲戈替尼剂量间相当。
4.4.4 长期暴露有限
菲戈替尼长期安全性（尤其是罕见事件）的评估受限于比其他几种JAKis更短的累积暴露。FINCH临床试验项目随访较短，总患者-年暴露较少，导致心血管事件和恶性肿瘤等长潜伏期结局信息较少。整合安全性分析未揭示明确的过量风险信号；然而，裁定事件数量有限降低了精度，并限制排除小幅风险增加的能力。菲戈替尼未在美国获批用于类风湿关节炎：在FDA完整回复函后，申办方于2020年12月宣布将不寻求该适应症在美国的批准。因此其使用主要集中在美国以外，尤其是欧洲和日本，这可能部分解释与其他JAKis相比美国长期真实世界证据基础较薄。持续上市后监测和国际真实世界数据对于确定其长期心血管安全性仍然至关重要。
5 真实世界证据与临床意义
5.1 观察性和注册研究数据
虽然RCTs提供了JAKis心血管安全性最有力的证据，但其普适性常受高度选择患者人群和方案驱动治疗条件的限制。相比之下，真实世界证据（RWE）提供了对常规实践中遇到的更广泛、更年长和更多合并症人群治疗效应的见解。然而，这些数据固有地易受适应症混杂、通道偏倚、结局错误分类和基线心血管风险调整不完整的影响。因此，整合观察性研究、注册研究和药物警戒数据库的发现对于更全面理解JAKis相关心血管风险至关重要。
RWE
