《Frontiers in Pharmacology》：Risk factors for drug-related cachexia: an analysis based on the FDA adverse event reporting system (FAERS) from 2004 to 2025
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背景：恶病质（cachexia）是一种严重的代谢综合征，对生存率和生活质量产生深远影响。目前，关于药物诱导的恶病质仍缺乏系统性证据。本研究旨在通过首次大规模药物警戒（pharmacovigilance）分析，识别与恶病质相关的药物，并利用真实世界数据描述其风险
背景：恶病质（cachexia）是一种严重的代谢综合征，对生存率和生活质量产生深远影响。目前，关于药物诱导的恶病质仍缺乏系统性证据。本研究旨在通过首次大规模药物警戒（pharmacovigilance）分析，识别与恶病质相关的药物，并利用真实世界数据描述其风险特征。方法：分析了2004年1月至2025年3月美国FDA不良事件报告系统（FAERS）的数据。提取了将恶病质列为不良事件的报告。采用报告比值比（ROR）、比例报告比值比（PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）和多项伽马泊松收缩器（MGPS）对前50种最常报告的药物进行不成比例分析。仅当一种药物同时满足所有四种方法的阈值时才被认为是阳性信号。使用Weibull形状参数检验分析发病时间（TTO）特征。结果：在4,878份药物相关性恶病质的个体病例安全报告中，死亡率为25.6%。不成比例分析确定了25种在所有四种算法中均具有一致阳性信号的药物。这些药物涵盖九个类别，其中抗肿瘤和免疫调节剂最为常见。信号较强的药物包括低钙腹膜透析液乳酸盐G15（ROR 495.67，95% CI 336.94–729.18）、Kaletra（ROR 10.44，95% CI 7.98–13.65）和纳武利尤单抗（nivolumab，ROR 15.29，95% CI 13.65–17.13）。报告例数较多的药物为纳武利尤单抗（319例）、紫杉醇（160例）和Zometa（131例）。TTO中位数为31天，超过一半的病例发生在最初120天内，呈现“早期失败”模式。结论：本研究确定了25个与恶病质发生显著相关的药物安全警告信号。恶病质更可能发生在药物治疗的初始阶段，且死亡率高。应促进相关药物安全信息的持续监管审查和标签更新。
药物相关性恶病质是一个被长期忽视的临床问题。恶病质（cachexia）是以骨骼肌进行性丢失为核心特征的代谢综合征，常伴脂肪组织消耗，常规营养支持无法完全逆转。该状态可见于晚期癌症、慢性心力衰竭、慢性肾脏病、HIV感染等多种疾病，严重影响患者生存率和生活质量，并显著增加医疗费用。传统观点认为恶病质主要是原发疾病的并发症，但越来越多的临床观察提示，部分药物可能通过胃肠道毒性、慢性炎症、线粒体损伤等机制诱发或加重恶病质。然而，既往证据仅来自零散病例报告，缺乏大规模系统性研究。为填补这一空白，研究人员利用美国FDA不良事件报告系统（FAERS），开展了首次针对药物相关性恶病质的大规模药物警戒分析，相关成果发表在《Frontiers in Pharmacology》。
该研究数据来源于FAERS数据库，覆盖2004年1月至2025年3月。研究人员提取所有以“恶病质”为不良事件、且药物被判定为主要怀疑药物的报告，经数据清洗后共获得4,878份个案安全报告。分析方法上，对报告数量排名前50的药物，采用四种不成比例分析算法——报告比值比（ROR）、比例报告比值比（PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）和多项伽马泊松收缩器（MGPS）——进行信号检测，仅当四种方法均超过预设阈值时才视为阳性信号。此外，采用Weibull形状参数检验分析药物相关性恶病质的发病时间（TTO）特征。
研究结果显示：在基线特征方面，4,878例报告中，女性占42.1%，男性占49.8%，中位年龄63岁（四分位距49–73岁），中位体重56 kg（四分位距47–68 kg）。报告主要来自医疗专业人员（72.7%），以美国（1,082例）、德国（624例）、法国（413例）上报居多。报告的年代分布呈总体上升趋势，2018–2020年间数量较高。临床结局中，死亡率高达25.6%，提示药物相关性恶病质预后极差。
在药物关联分析中，经过四种算法联合判定，25种药物呈现一致的阳性信号，涵盖9个治疗类别，其中抗肿瘤和免疫调节剂占主导（16种），其次为血液和造血器官药物、肌肉骨骼系统药物、全身用抗感染药等。信号最强的药物为低钙腹膜透析液乳酸盐G15（ROR 495.67，95%CI 336.94–729.18）、Kaletra（ROR 10.44，95%CI 7.98–13.65）和纳武利尤单抗（nivolumab，ROR 15.29，95%CI 13.65–17.13）。报告例数最多的药物为纳武利尤单抗（319例）、紫杉醇（160例）和Zometa（131例）。值得注意的是，这25种药物的说明书均未提及恶病质相关不良反应。
在TTO分析中，共有1,310份报告包含完整的发病时间信息。药物相关性恶病质的中位发病时间为31天（四分位距7–102天），约57.3%的病例发生在用药后120天内。性别和年龄分层分析显示各亚组的TTO分布无显著差异。Weibull形状参数β在全体亚组中均小于1，呈现“早期失败”模式，即用药初期的风险最高，随后随时间降低。药物特异性分析纳入20种具有足够TTO报告的药物，其中14种呈早期失败模式，6种呈随机模式，未观察到磨损失败模式。顺铂的中位TTO最短（12.0天），Duodopa最长（911.5天）。
讨论部分指出，药物相关性恶病质的机制具有多样性。抗肿瘤药物方面，免疫检查点抑制剂可能通过激活全身免疫反应和促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）加剧肌肉蛋白质分解；铂类药物通过高致吐性和胃肠道毒性影响营养摄入；多激酶抑制剂如索拉非尼可干扰肌肉特异性基因的表观遗传调控。抗HIV药物Kaletra和拉米夫定主要通过线粒体毒性导致能量代谢障碍。低钙腹膜透析液乳酸盐G15可能通过促炎状态和蛋白质丢失加重终末期肾病患者的蛋白质能量消耗
