《Frontiers in Immunology》：IFN-γ–dominant immune shift is associated with reduced protective ILC2 responses in chronic kidney disease
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慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的进展由炎症损伤与组织修复之间的失衡驱动；然而，破坏修复通路的免疫机制仍未完全阐明。2型固有淋巴细胞（group 2 innate lymphoid cells，ILC2s）在肾脏上皮完整性和抗
慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的进展由炎症损伤与组织修复之间的失衡驱动；然而，破坏修复通路的免疫机制仍未完全阐明。2型固有淋巴细胞（group 2 innate lymphoid cells，ILC2s）在肾脏上皮完整性和抗纤维化反应中发挥保护作用，然而在慢性炎症期间限制其维持的信号尚不清楚。在本研究中，研究人员探讨了干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）主导的免疫极化是否与肾ILC2丢失及CKD恶化相关。利用腺嘌呤诱导的CKD小鼠模型，研究人员发现给予α-半乳糖神经酰胺（α-galactosylceramide，αGalCer）——一种已知可激活恒定自然杀伤T（invariant natural killer T，iNKT）细胞的糖脂——会加剧肾功能障碍和肾小管间质损伤。这伴随着炎症反应增强以及向1型主导免疫环境的偏移。值得注意的是，αGalCer处理与肾ILC2和调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）丰度降低以及2型细胞因子受抑制相关。时间进程分析显示，αGalCer给药后肾Ifng表达快速且短暂升高，提示早期细胞因子驱动的免疫偏移。中和IFN-γ可改善肾损伤，恢复ILC2丰度，并部分重建肾脏免疫环境平衡。这些发现提示，IFN-γ主导的免疫极化与保护性ILC2应答受抑制及CKD恶化相关。进一步研究IFN-γ介导的免疫失衡可为旨在保留CKD中保护性ILC2应答的治疗策略提供见解。
研究背景与目的：慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）影响全球超过8亿人，是导致发病率和死亡率的重要原因。CKD进展以持续性肾小管损伤、间质炎症和修复失调为特征，最终导致肾小管间质纤维化和不可逆肾单位丢失。尽管纤维化是CKD的最终共同通路，但破坏组织修复的上游免疫机制仍未完全阐明。2型固有淋巴细胞（group 2 innate lymphoid cells，ILC2s）是肾脏中重要的组织驻留调节细胞，可响应上皮源性警报素（如IL-33），产生双调蛋白和2型细胞因子以维持上皮完整性、限制炎症并抑制纤维化重塑。然而，在慢性肾损伤中ILC2s显著减少，提示存在主动抑制其修复能力的信号。干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）是1型免疫的核心介质，也是ILC2分化和功能的强效负调控因子。既往研究表明自然杀伤T（natural killer T，NKT）细胞激活后可迅速产生大量IFN-γ，可能参与肾脏炎症调控。然而，IFN-γ主导的免疫环境抑制肾ILC2的具体上游触发因素尚不清楚。该研究发表于《Frontiers in Immunology》。
研究内容与主要结论：研究人员利用腺嘌呤诱导的CKD小鼠模型，在饮食起始时给予α-半乳糖神经酰胺（α-galactosylceramide，αGalCer）激活恒定NKT（invariant NKT，iNKT）细胞，探讨IFN-γ主导的免疫极化是否与肾ILC2丢失及CKD恶化相关。结果显示，αGalCer处理剂量依赖性地加重肾损伤，增强炎症反应并促使免疫环境向1型偏移，同时降低ILC2和Treg丰度、抑制2型细胞因子。时间进程分析显示Ifng表达在给药后第1天快速且短暂达峰。中和
