乳腺癌患者接受白蛋白结合型紫杉醇治疗时严重化疗诱导周围神经病变的风险预测：一种临床列线图

《Frontiers in Pharmacology》：Risk prediction of severe chemotherapy-induced peripheral neuropathy in breast cancer patients receiving nab-paclitaxel: a clinical nomogram

　　

重要性：化疗诱导周围神经病变（CIPN）是乳腺癌患者接受白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）治疗时常见且具有剂量限制性的毒性反应。严重CIPN可损害生活质量、限制治疗依从性，且缺乏经过验证的预测工具用于早期风险分层。目的：识别接受nab-paclitaxel治疗的乳腺癌患者中发生≥3级CIPN的危险因素，并建立个体化风险评估的预测模型。设计：回顾性队列研究，使用2021年1月至2025年1月的临床数据。采用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归筛选预测因子，并纳入多因素logistic回归。构建列线图，使用曲线下面积（AUC）、Hosmer-Lemeshow检验、校准曲线和决策曲线分析评估模型性能。限制性立方样条分析检查体重指数（BMI）和总胆红素（TBIL）与CIPN风险的非线性关联。地点：中国绵阳中心医院，一家三级转诊中心。参与者：共403例接受nab-paclitaxel治疗的乳腺癌患者。其中，13.2%（53/403）发生≥3级CIPN。严重CIPN患者更常具有较高的BMI、升高的TBIL、吸烟或饮酒、糖尿病，以及较低的血小板计数、总蛋白和血红蛋白（均P < 0.05）。主要结局和测量指标：根据不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0定义的≥3级CIPN的发生。结果：LASSO识别出BMI、TBIL、吸烟、饮酒和糖尿病是关键预测因子。在多因素分析中所有这些均被确认为独立危险因素，其中糖尿病的关联最强（调整后OR = 4.01）。列线图显示出良好的区分度（AUC = 0.78）、校准度（P = 0.898）和临床效用。限制性立方样条分析显示TBIL与CIPN风险之间存在线性关联，且BMI ≥24 kg/m²时风险显著增加。结论与相关性：BMI升高、吸烟、饮酒、糖尿病和TBIL是接受nab-paclitaxel治疗的乳腺癌患者发生严重CIPN的独立危险因素。所提出的列线图可能有助于早期识别高风险患者，并指导个体化的预防和管理策略。

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，紫杉类药物是其标准化疗方案中的核心药物。白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）通过纳米技术将疏水性紫杉醇与白蛋白结合，增强肿瘤摄取与蓄积，从而提升抗肿瘤疗效。然而，nab-paclitaxel较溶剂型紫杉醇更易诱发化疗诱导周围神经病变（CIPN），这一常见且严重的毒性反应表现为麻木、刺痛、烧灼感等感觉异常，显著损害患者生活质量，增加跌倒风险，并可能导致治疗减量或中断。目前仅有度洛西汀对疼痛性CIPN有一定证据支持，有效的预防策略仍十分有限。虽已知累积剂量、年龄≥45岁、体重指数（BMI）等为CIPN的危险因素，但其他潜在因素如肝功能、贫血、生活方式等探索不足，且针对乳腺癌患者nab-paclitaxel所致严重CIPN的预测模型十分匮乏。为此，研究人员开展了一项回顾性队列研究，旨在识别≥3级CIPN的独立危险因素并构建个体化风险预测列线图。该研究基于中国绵阳中心医院2021年1月至2025年1月的真实世界临床数据，共纳入403例接受nab-paclitaxel治疗的乳腺癌患者，其中13.2%（53/403）发生≥3级CIPN。通过多因素logistic回归确认BMI升高、吸烟、饮酒、糖尿病和总胆红素（TBIL）升高为独立危险因素，其中糖尿病作用最强（调整后OR = 4.01）。以此构建的列线图在内部验证中显示出良好区分度（AUC = 0.78）、校准度（Hosmer-Lemeshow P = 0.898）和临床净获益。该研究为优化nab-paclitaxel的安全精准使用提供了证据基础，有助于在化疗前识别高危患者并进行个体化预防与管理，论文发表在《Frontiers in Pharmacology》。

研究人员采用的主要技术方法包括：基于绵阳中心医院真实世界队列（403例乳腺癌患者）的回顾性分析；使用LASSO回归进行特征筛选（五折交叉验证确定最优λ）；将筛选出的变量纳入多因素logistic回归以确立独立危险因素；应用受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估模型区分度，Hosmer-Lemeshow检验和校准曲线评估校准度，决策曲线分析（DCA）评估临床效用；采用限制性立方样条（RCS）分析BMI和TBIL与CIPN风险的非线性关联；内部验证使用Bootstrap 1000次重抽样。研究终点为CTCAE v5.0定义的≥3级CIPN。

研究结果部分如下：

3.1 基线特征：通过比较严重CIPN组（≥3级）与非严重组（<3级）的基线资料，发现严重CIPN组患者BMI中位数显著更高（25.0 对 23.3 kg/m²，P = 0.002），吸烟、饮酒和糖尿病比例也显著升高（均为P < 0.001），而年龄、绝经状态和高血压在两组的分布无统计学差异。

3.2 临床和实验室参数：分析显示严重CIPN组的肿瘤大小、分期、转移情况及治疗相关变量（如新辅助治疗比例、化疗剂量强度）与非严重组无显著差异；但严重CIPN组的总蛋白（70.3 ± 5.7 对 72.0 ± 5.3 g/L，P = 0.025）、血红蛋白（122.2 ± 13.8 对 126.8 ± 13.4 g/L，P = 0.021）和血小板计数（中位数193.9 对 224.2 × 10⁹/L，P = 0.002）显著降低，而总胆红素水平显著升高（中位数12.3 对 10.4 μmol/L，P = 0.014）。

3.3 LASSO回归筛选关键变量：研究人员将8个基线差异变量纳入LASSO回归，通过五折交叉验证确定最优λ后，筛选出BMI（β = +2.449）、TBIL（β = +1.909）、吸烟（β = +1.255）、糖尿病（β = +1.090）和饮酒（β = +1.075）为正预测因子，而血小板计数（β = ?2.321）、总蛋白（β = ?1.609）和血红蛋白（β = ?1.308）为负预测因子，其中BMI和血小板计数的预测作用最强。

3.4 列线图构建的变量选择：基于LASSO筛选结果，优先选择影响力最大的五个变量（BMI、TBIL、饮酒、吸烟、糖尿病）进行多因素logistic回归。单因素分析显示吸烟（OR = 4.62）、饮酒（OR = 4.11）、糖尿病（OR = 4.62）、TBIL（OR = 1.07/单位增加）、BMI（OR = 1.18/单位增加）均与≥3级CIPN显著相关。多因素分析确认吸烟（调整后OR = 3.51）、饮酒（调整后OR = 3.49）、糖尿病（调整后OR = 4.01）、TBIL（调整后OR = 1.11/单位增加）和BMI（调整后OR = 1.20/单位增加）为独立危险因素，糖尿病效应量最大。

3.5 列线图构建与验证：根据多因素logistic回归结果构建列线图，内部验证采用Bootstrap 1000次重抽样。ROC曲线显示AUC为0.78（95% CI: 0.71–0.84），Hosmer-Lemeshow检验P = 0.898，校准曲线表明预测概率与实际发生概率高度一致，决策曲线分析显示模型在0.1–0.6阈值概率范围内净获益优于“全部干预”或“不干预”策略。模型阳性预测值达0.94，进一步支持其临床应用价值。

3.6 限制性立方样条非线性分析：RCS分析显示，TBIL与CIPN风险呈线性关联（P for nonlinear = 0.064），TBIL低于11 μmol/L时OR < 1，高于11 μmol/L后OR逐渐升高，但整体关联有统计学意义（P for overall = 0.025）。BMI与CIPN风险也呈线性关联（P for nonlinear = 0.394），BMI ≥24 kg/m²时OR > 1且置信区间排除无效值，提示风险显著增加（P for overall = 0.027）。

在讨论部分，研究人员指出，吸烟和饮酒可能通过诱发慢性系统性炎症、氧化应激及微血管功能障碍，使神经系统处于“预损伤”状态，从而降低对nab-paclitaxel神经毒性的耐受。糖尿病是最强危险因素，其机制涉及高血糖所致多元醇通路激活、晚期糖基化终产物积累及蛋白激酶C激活等导致的氧化和炎症损伤，以及糖尿病性微血管病变对神经修复的阻碍。高BMI患者因脂溶性药物药代动力学改变和慢性低度炎症而风险增加，BMI每增加1单位可使风险升高20%。TBIL则表现出双向作用：生理范围轻度升高可能提供抗氧化保护，而显著升高往往反映肝代谢受损或胆汁淤积，可能导致药物清除延迟和全身氧化应激增加，从而促进神经毒性。这些发现强调了治疗前风险评估和生活方式干预的重要性。研究人员也承认研究的局限性：作为回顾性单中心研究，存在信息不完整和未测量混杂因素；严重CIPN病例数仅53例，可能限制外推性；未评估“coasting效应”；糖尿病治疗细节和其他伴随治疗信息不完整；且模型仅适用于nab-paclitaxel，对普通紫杉醇的适用性有待验证。未来需开展多中心前瞻性研究进行外部验证，并深入探索代谢因素与CIPN之间的生物学机制。

研究结论：在这项包含403例接受nab-paclitaxel治疗的乳腺癌患者的真实世界队列中，13.2%发生了严重CIPN。BMI升高、吸烟、饮酒、糖尿病和总胆红素升高被确定为独立预测因子，其中糖尿病的效应最强。整合这些变量所构建的列线图显示出良好的区分度、校准度和临床效用，为个体化风险预测提供了一个实用工具。RCS分析进一步揭示了总胆红素与CIPN风险的线性关联，以及BMI ≥24 kg/m²时风险显著增加。这些发现表明，易于获取的临床和生化指标有助于早期识别高危患者，支持制定个体化给药策略，并提高nab-paclitaxel治疗的安全性。未来需要多中心前瞻性验证和机制研究，以增强该模型的外部推广性并阐明代谢因素与CIPN之间的生物学联系，最终为临床转化铺平道路。