共病代谢综合征与衰弱前期的临床亚表型及其相关因素：来自Whitehall II研究的老年人群发现

《Frontiers in Medicine》：Clinical sub-phenotypes of co-occurring metabolic syndrome and pre-frailty and their associated factors in older adults: findings from Whitehall II study

　　

摘要

背景：新近证据表明，衰弱及其早期阶段——衰弱前期——与代谢变化密切相关，尤其是对生活方式和饮食等环境因素的响应。因此，探索这些关联具有重要研究价值，特别是针对高度流行的代谢综合征（MetS）以及两种综合征的多标准性质所导致的表型异质性。为结构化这一异质性，本研究旨在识别并刻画老年人群中MetS与（衰弱）衰弱前期共存的新型临床亚表型，并检验相关的临床、社会心理及行为因素。

方法：研究使用了Whitehall II队列（2015–2016年波次）的数据，共纳入3,398名年龄≥60岁的参与者。研究人员采用数据驱动方法，基于定义MetS（统一共识定义）和衰弱前期（Fried表型）的选定临床参数，进行凝聚层次聚类。在得出并描述所得亚表型（SPs）后，研究人员使用多项逻辑回归模型检验其相关因素，该模型同时纳入了一组广泛的生物学、社会人口学、生活方式和健康变量。

结果：该重分类产生了四种临床亚表型（性别内一致性>87%），每种亚表型具有不同的心脏代谢和功能参数模式。第一种表型（SP1，31.7%）显示出最有利的心脏代谢参数和优越的功能表现，尽管握力和体力活动水平略低；其与社会人口学、生活方式和社会心理特征的更有利状况相关。第二种表型（SP2，28.7%）显示出心脏代谢负担，特别是高血压，但身体功能特征仍得以保留。最后两种表型中，SP3（6.4%）以步速缓慢、体力活动低和疲惫为特征，而代谢参数大体保留；SP4（33.2%）则表现为腹型肥胖、高甘油三酯血症、高血糖、低HDL-胆固醇和功能损害，且与较高年龄和男性相关。较低的水果蔬菜摄入量和较差的身体健康相关生活质量与SP2和SP4相关。抑郁和较差的心理健康显著增加了归属SP3的可能性。

结论：通过将异质性结构化为临床可解释的亚表型，这些发现为多维评估复杂的年龄相关状况提供了框架，并为潜在的代谢、功能和社会心理机制的组合产生了假设。

论文解读：共病代谢综合征与衰弱前期的临床亚表型及其相关因素——基于Whitehall II研究的老年人群发现

一、研究背景与目的

全球人口老龄化正在重塑医疗保健优先事项，老年人日益累积多种慢性疾病。在驱动这一负担的过程中，代谢异常和功能衰退是晚年发病率和死亡率的主要驱动因素。衰弱是老年人群中至关重要的脆弱性综合征之一，反映生理储备减少和对压力源的脆弱性增加。Fried表型将衰弱定义为五项标准中至少三项符合（非故意体重下降、握力低、疲惫、步速缓慢和体力活动低），而符合一项或两项标准则被定义为衰弱前期，其处于衰弱连续谱的中间且往往可逆阶段（Fried et al.）。衰弱是跌倒、住院、残疾和死亡等不良结局的既定预测因子。相比之下，衰弱前期更常见且处于较早和更可逆的阶段，因此成为预防的关键靶点。

代谢综合征（MetS）被定义为五项代谢紊乱中至少三项符合（腹型肥胖、高血压、高血糖、低HDL-胆固醇和甘油三酯升高），其随年龄增长而患病率增加，并显著增加心血管疾病、2型糖尿病及相关死亡风险。MetS与衰弱（含衰弱前期）经常共存，一项近期荟萃分析报告在患有MetS的老年人中衰弱患病率为20%，衰弱前期为45%。两种综合征共享全身性炎症、胰岛素抵抗和氧化应激等潜在病理生理机制，这些机制可能累积并相互增强，从而加剧不良结局。尽管证据表明两者之间存在双向关系，但大多数研究支持以MetS及其组分增加衰弱前期和衰弱风险为主导的路径。尽管这两种综合征紧密相连且具有多标准性质，以往研究大多孤立地考察MetS和（衰弱）衰弱前期，并依赖于二分法定义（存在与否）。这种二元方法无法捕捉这些综合征的异质性，可能掩盖中间或混合表型，并且隐含地假设所有诊断标准对风险的贡献相同，忽略了特定异常组合可能导致不同轨迹的可能性。因此，需要一种综合的、数据驱动的方法来提供更全面的理解。

近年无监督聚类技术已被用于描绘异质性疾病中有临床意义的亚组。在MetS研究中，无监督聚类方法已识别出具有不同心脏代谢和临床特征的MetS内型。同样，应用于衰弱研究的聚类和潜在类别分析揭示了具有不同功能、身体和多维特征的亚型。然而，虽然无监督方法已分别应用于MetS和衰弱，但将其联合应用于两种状况的定义标准仍鲜有探索。本研究旨在对老年人的MetS和（衰弱）衰弱前期的定义标准联合应用无监督层次聚类，以识别传统二元分类之外的新型共病临床亚表型，并进一步刻画这些亚表型在临床、社会人口学、生活方式和社会心理方面的特征。

二、研究方法

本研究利用Whitehall II队列2015–2016年波次的横断面数据，该队列于1985年启动，最初纳入10,308名35至55岁的公务员。经排除死亡、无应答、数据不完整、患重度疾病（如痴呆、冠心病、抑郁、帕金森病、终末期肾功能衰竭、慢性阻塞性肺疾病或卒中）以及被归类为衰弱的个体后，最终分析样本为3,398名年龄≥60岁的参与者。

研究人员对（1）MetS和（2）衰弱前期的定义标准进行联合层次凝聚聚类（HAC）。MetS使用统一共识定义，包括腰围、空腹血糖、降糖药物使用、血HDL-胆固醇水平、血甘油三酯水平、降脂药物使用、收缩压、舒张压和降压药使用共9个变量；衰弱前期依据Fried表型，包括CES-D疲惫条目、体力活动能量消耗、行走时间、体重变化百分比和握力共6个变量。经变量选择以平衡相关性和两综合征的变量数量后，最终纳入10个变量（MetS和衰弱前期各5个）。HAC采用欧氏距离和Ward连接准则，聚类数量通过树状图目视检查和Calinski-Harabasz指数、组内平方和肘部法则及平均轮廓宽度等内部验证指标确定，并使用Bootstrap重采样（B=1,000次）评估稳定性。随后，研究人员使用Test-value方法刻画各亚表型中最具判别力的临床标准，并通过卡方检验和ANOVA或Kruskal–Wallis检验描述簇间差异。为识别亚表型的相关因素，研究人员使用以SP1为参照的多项逻辑回归模型，逐步调整社会人口学特征、生活方式因素和健康状况，并采用链式方程多重插补（MICE）处理缺失数据。

三、研究结果

1. 聚类结果与亚表型分布

总体样本中，MetS患病率为44.8%，观察到16种临床表型；衰弱前期比例为47.3%，有14种临床表型；MetS与衰弱前期共存率为23.2%，记录了104种共病表型。聚类分析基于选定的10个变量最终支持四簇结构。四个亚表型分布如下：SP1占31.7%（n=1,078），SP2占28.7%（n=974），SP3占6.4%（n=219），SP4占33.2%（n=1,127）。Bootstrap验证显示，SP3稳定性极高（Jaccard指数=0.99），SP1高稳定（0.82），SP4可接受（0.61），SP2稳定性较低（0.52）。分性别的HAC分析显示，男性中87.5%、女性中91.1%的参与者被分配到与总体分析相同的簇，表明总体亚表型结构在不同性别间基本一致。

2. 四个亚表型的临床特征

SP1（相对健康参照表型）：Test-value显示高血压和低HDL-胆固醇个体低代表，平均甘油三酯和空腹血糖水平较低，腰围显著减小；衰弱前期方面，握力和体力活动略低，但步速更快，疲惫更少。总体上，SP1具有最优的心脏代谢和功能概况，并显示出最有利的社会人口学、生活方式和社会心理特征，包括较年轻年龄、更均衡的性别分布、较低体质指数（BMI）、较少独居或离异、更健康的饮食模式、较低吸烟和过度饮酒率、较高心理健康和生活质量评分。

SP2（高血压-肥胖但功能保留亚表型）：高血压个体过度代表，低HDL-胆固醇个体低代表，平均甘油三酯和空腹血糖水平低于总体；衰弱前期方面，握力和体力活动更高，步速更快，疲惫更少。但相比SP1，SP2体重、腰围、血压和血糖水平更高。社会人口学上表现出年龄较大、女性比例较高、丧偶或离异者较多；生活方式上水果蔬菜摄入较低、既往吸烟者比例较高、饮酒量较大，抑郁症状和身体健康生活质量较差的比例更高。

SP3（社会心理脆弱性亚表型）：仅由衰弱前期成分刻画，无MetS标准显著参与。疲惫个体过度代表，平均体力活动和步速低于总体。相比SP1，SP3功能表现较差（步行时间更长、能量消耗更低），尽管MetS变量未参与聚类，但其体重、腰围、血压、空腹血糖和甘油三酯水平仍较SP1差，HDL-胆固醇较低。社会人口学上，年龄更大、女性比例更高、丧偶、离异或单身者更多；生活方式中既往吸烟者更多、体力活动更低、水果蔬菜摄入更少，但超过推荐酒精摄入量的个体较少。心理社会结果显著较差，抑郁症状、心理困扰（GHQ）比例较高，SF-36身体和精神成分评分均较低。

SP4（代谢与功能损害联合亚表型）：高血压和低HDL-胆固醇个体过度代表，腰围、甘油三酯和空腹血糖平均值高于总体；衰弱前期方面，握力和体力活动较低，步速较慢，疲惫报告过度代表。相比SP1，SP4几乎所有临床指标更差（除HDL-胆固醇更低外），2型糖尿病患病率更高。社会人口学特征上，年龄更大、男性比例更高、丧偶或离异者较多、BMI更高；生活方式方面，既往吸烟者更多、饮酒量更大、体力活动更低、水果蔬菜摄入较少；心理社会指标亦相对较差。

3. 亚表型相关因素的多项回归分析

以SP1为参照，SP2的归属主要受年龄增长驱动（OR=1.07/年，95%CI 1.05–1.08），适度饮酒与较低归属风险相关（OR=0.75，0.59–0.96），水果蔬菜摄入不足（OR=1.47，1.15–1.88）和身体健康生活质量低（OR=1.38，1.09–1.75）独立增加归属风险。

SP3的归属由心理社会和精神健康因素主导。除年龄（OR=1.09，1.06–1.12）外，抑郁症状（OR=3.10，1.94–4.96）和心理困扰（OR=2.31，1.55–3.45）是最强的独立预测因子。身体和精神健康生活质量低分别使归属可能性增加至OR=3.06（2.03–4.61）和OR=3.32（1.99–5.55）。

SP4的归属主要受人口学和生活方式因素驱动。年龄（OR=1.07，1.06–1.09）和男性（OR=1.56，1.25–1.96）增加归属风险；适度饮酒呈负向关联（OR=0.66，0.52–0.84），水果蔬菜摄入不足（OR=1.59，1.25–2.02）以及SF-36身体成分评分低（OR=1.65，1.30–2.10）和中（OR=1.38，1.11–1.71）均独立增加归属风险。

四、讨论与结论

讨论部分指出，传统二元诊断分类可能掩盖符合相同诊断标签的个体间的异质性，而将复杂临床状态分层为亚表型是个性化医疗背景下的有前景方法。SP1符合“韧性老化”概念，这类表型在多个队列中与较低发病率和死亡率相关。SP4代表了代谢和功能改变的共存，与“少肌性肥胖”等概念一致，可能由低度慢性炎症、胰岛素抵抗和氧化应激等共享机制驱动。SP3主要为功能和心理社会特征而非代谢参数所区分，提示传统衰弱定义（主要关注身体指标）可能无法捕捉非典型但有临床意义的脆弱性概况。SP2可能代表“前MetS”或中间表型，具有早期或部分代谢改变。内部验证方面，Bootstrap支持了大部分亚表型的稳定性，SP2的中等稳定性符合中间临床谱的预期。研究还强调并非所有MetS或衰弱前期的定义标准对亚表型结构贡献相同，如腰围未显著区分SP2，体重变化未成为SP3的关键区分因素，提示特定特征组合及其相互作用比单一标准更重要。年龄和低SF-36身体成分评分是三个亚表型的共同因素；男性仅与SP4相关；SP3则与抑郁症状、心理困扰和低SF-36精神成分评分强烈关联，凸显心理健康脆弱性的相关维度。

研究局限性包括无监督聚类的方法学选择、横断面设计不能推断因果、部分标准的二元表示可能丢失标准内变异、自我报告变量存在报告偏倚、疲惫与抑郁症状之间存在重叠，以及以欧洲裔男性为主的职业队列限制普适性。研究优势包括大样本量、联合考察两种通常孤立研究的综合征、使用无监督聚类方法识别临床连贯亚表型，以及分性别分析显示一致模式。

结论：本研究通过联合MetS和衰弱前期的表达确定了四种不同的亚表型，范围从较有利的临床概况到以更大代谢或社会心理负担为特征的概况。这些发现凸显了衰老相关健康概况的异质性，支持多维方法在表征复杂老年疾病中的价值。亚表型分型将代谢、功能和社会心理领域相结合，为改善老年人健康概况刻画和产生未来精准老年医学研究及靶向健康促进策略的假设提供了一个有前景的框架。该论文发表在《Frontiers in Medicine》。