扩张型心肌病遗传病因的更新证据评估

《Circulation》：An Updated Evidence Assessment of the Genetic Causes of Dilated Cardiomyopathy

　　

**背景：** 关于扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy, DCM）多样化遗传结构（genetic architecture）的证据持续涌现，需要重新评估相关疾病基因的临床相关性。在2019-2020年临床基因组资源（Clinical Genome Resource, ClinGen）评估的基础上，DCM基因审编专家组于2024-2025年重新召集，对DCM相关基因进行重新评估。

**方法：** 研究人员应用临床基因组资源半定量临床有效性分类框架，并针对DCM进行了特定规范，根据已发表证据支持DCM表型的强度将基因分为不同类别。研究人员对先前已审编的基因进行了重新评估，并对新报道的基因–疾病–遗传方式（mode of inheritance, MOI）关系（称为“审编”curations）进行了评估。

**结果：** 研究人员共评估了68个基因，包括51个先前已评估和17个新评估基因中的72个独特基因-疾病-MOI关系。35个审编被归类为高证据（16个Definitive、10个Strong、9个Moderate），较先前评估增加了16个。9个新评估基因被归类为高证据：BAG5、FLII、LMOD2、MYLK3、MYZAP、NRAP、PPA2、PPP1R13L和RPL3L。12个基因（11个为新评估）被评定为具有常染色体隐性（autosomal recessive, AR）遗传方式的高证据。2019-2020年重新评估的5个基因在分类上发生了具有临床意义的变化。除JPH2（其审编被修改为分别进行常染色体显性（autosomal dominant, AD）和AR MOI审编）外，具有临床意义的变化涉及从低证据类别升级至高证据类别（PLEKHM2、PRDM16、TBX20、TNNI3K），这证明了临床基因组资源基因审编流程随时间的稳健性。另有29个基因-疾病-MOI审编被归类为Limited（有限），包括6个新评估基因和1个先前评估基因的新MOI（MYBPC3-AR）；4个被归类为无已知疾病关系（No Known Disease Relationship, NKDR），4个仍保持Disputed（存疑）。先前评估的4个基因同时进行了AD和AR MOI审编：JPH2（AD-Strong、AR-Limited）、LDB3（AD-Limited、AR-Strong）、MYBPC3（AD-Limited、AR-Limited）和TNNI3（AD和AR均为Strong）。

**结论：** 随着大量新证据的出现，DCM的遗传结构迅速扩展。这项对DCM报道基因的更新评估产生了35个高证据审编，较仅5年前的19个有所增加。这一基于证据的评估过程的结果为DCM患者及其家属的临床诊疗中的遗传信息临床解读提供了依据。

**临床视角**

**新发现是什么？**
•临床基因组资源扩张型心肌病（DCM）基因审编专家组重新召集，使用临床基因组资源临床有效性框架更新DCM基因的证据。
•共有35个基因被归类为具有临床可操作性的高证据类别（Definitive、Strong或Moderate），较2019-2020年审编增加了16个。
•在新归类的16个高证据审编中，11个（69%）具有常染色体隐性遗传方式，主要见于儿科DCM。

**临床意义是什么？**
•这一更新显著扩展了DCM复杂多样的遗传结构，涵盖了在成人和儿科患者中鉴定出的18个基因本体（其中8个为新出现）。
•2019-2020年审编中被归类为高证据的19个基因已被临床遗传学界采纳为DCM患者及其家属临床基因检测和诊疗的关键基因。当前评估中的35个高证据审编被推荐作为DCM临床遗传诊疗的更新基因列表。
•由于高质量研究数据的持续扩展，DCM基因审编将需要持续的重新评估。

## 论文解读

### 研究背景

扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy, DCM）是最常见的心肌病类型，患病率估计为1/250至1/220。DCM在射血分数降低的心力衰竭中占有突出比例，构成重大公共卫生问题，凸显了理解其遗传基础的重要性。在2019-2020年临床基因组资源（Clinical Genome Resource, ClinGen）评估中，来自10个基因本体（gene ontology）的19个基因被归类为高证据，证明了DCM遗传病因的多样性。除TTN和LMNA的稀有变异分别占DCM遗传病因的10%-15%和4%-5%外，其他基因的贡献相对较小。然而，仅5年间，大量先前未审编基因的证据不断涌现，提示其与DCM存在关联。根据ClinGen再审编时间线程序，DCM基因审编专家组（gene curation expert panel, GCEP）于2024-2025年重新召集，纳入国际广泛临床与遗传学专家，对先前已审编及新发现的候选基因开展严谨、均衡且数据驱动的重新评估。该研究成果发表于《Circulation》。

### 关键研究方法

研究人员采用ClinGen半定量临床有效性分类框架，并针对DCM制定特定规范。通过结构化文献检索（截至2024年1月1日）建立初始基因列表，共406个基因。遗传证据（变异、分离、病例对照分析）最高12分，实验证据最高6分。DCM表型定义为左心室射血分数<50%伴左心室扩大并排除其他可检测病因。审编工作通过双周电话会议完成（2024年5月3日至2025年5月30日），数据来源为已发表文献，无需机构审查委员会批准。

### 研究结果

**Definitive、Strong和Moderate分类。** 在35个高证据审编中，23个为常染色体显性（autosomal dominant, AD）遗传方式，12个为常染色体隐性（autosomal recessive, AR）遗传方式。16个基因被归类为Definitive，10个为Strong——其中7个为新评估的AR审编（JPH2、LDB3、LMOD2、PPP1R13L、NRAP、PPA2、TNNI3）。9个审编被归类为Moderate证据，包括4个新评估的AR审编（BAG5、FLII、MYZAP、RPL3L）、1个新的AD审编（MYLK3）和1个重新评估的AR审编（PLEKHM2）。所有先前归类为Definitive的基因在重新评估后均维持该分类。

**Limited证据分类。** Limited类别共有29个审编（5个AR、24个AD），是数量最多的类别，证据总分范围从0.6（GATA6）到10.15（MYBPC3-AD），异质性显著。超过三分之一的Limited基因人类遗传证据点不足0.5。7个新审编被评定为Limited，包括6个新基因（CDH2-AD、FBXO32-AR、GET3-AR、RYR2-AD、TMOD1-AR）和1个先前仅按AD评估的基因MYBPC3（新增AR MOI评估）。

**NKDR和Disputed分类。** 4个审编被确定为无已知疾病关系（No Known Disease Relationship, NKDR），包括2个重新审编的基因（LRRC10、NPPA）和2个新评估的基因（RTKN2、VEZF1）。先前4个Disputed基因（MYL3、PDLIM3、PKP2、PSEN1）在更新证据后仍保持Disputed。此外，MYL3的AR MOI审编因证据不足而未单独开展。

**先前评估基因的分类变化。** 在51个重新评估的基因中，42个未改变分类。其余9个基因产生10个独特审编的分类变化，其中4个为具有临床意义的升级（PLEKHM2和TNNI3K从Limited升至Moderate，TBX20和PRDM16从Limited升至Strong）。JPH2-AD从Moderate降级为Limited，但新评估的JPH2-AR达到Strong分类。

### 讨论与结论

本次更新最显著的变化是AR遗传方式审编较初次评估增加了5倍（共20个），许多新AR审编基于儿科发病心肌病大型队列，其中常见近亲家系中的纯合变异。GCEP在AR审编中采取保守策略：要求父母表型数据以排除杂合携带者表型，并对近亲家系的纯合变异降低评分以减少混杂。对JPH2、LDB3、MYBPC3和TNNI3双MOI的审编揭示了潜在机制差异——例如TNNI3-AD依赖22个非截短变异累计6.95分，而TNNI3-AR几乎全为预测空（null）效应变异，遗传证据达满分12分。高证据基因所覆盖的基因本体从10个扩展至18个，新增肌动蛋白结合、转录因子、溶酶体功能与自噬、P53抑制、核糖体组装、收缩性调节和线粒体能量产生等类别，反映了DCM病理生理学的细胞过程多样性。MYBPC3的案例值得关注：其AD审编定量评分虽达Moderate范围，但因缺乏家系分离证据且无人群统计学富集，专家组覆盖量化评分，维持AD与AR均为Limited分类。这提示MYBPC3等基因可能更适用于非单基因遗传模型，如寡基因或多基因风险框架。

**结论：** ClinGen DCM GCEP完成了更新后的基因审编，进一步扩展了对DCM复杂且不断演变的遗传结构的理解。研究人员报告了多个新基因，更新了先前基因，并提供了大量AR遗传方式下的新审编。随着DCM遗传学文献的不断演进，持续严格的单基因病因审编至关重要；纳入单基因遗传之外机制的扩展框架可能有助于进一步阐明DCM的复杂遗传结构。