心脏手术后围手术期中性粒细胞/淋巴细胞比值轨迹与肌酐定义的急性肾脏病：一项基于INSPIRE数据库的研究

《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Perioperative neutrophil-to-lymphocyte ratio trajectories and creatinine-defined acute kidney disease after cardiac surgery: a study using the INSPIRE database

　　

摘要
背景：急性肾脏病(acute kidney disease, AKD)涵盖手术后7天以后的持续性或新发展的肾功能障碍。围手术期中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)变化与心脏手术后AKD之间的关联仍不清楚。研究人员识别了NLR轨迹并检验了其与总体、持续性和迟发性AKD的关联。
方法：这项回顾性、假设生成的队列研究使用了单中心INSPIRE数据库。在五个围手术期窗口中的至少四个窗口有NLR可用数据的成人患者采用基于组的轨迹建模(group-based trajectory modeling, GBTM)进行分类。主要结局为术后第8–90天的AKD。进行了时间-事件、竞争风险、随访加权、早期AKI分期、扩展混杂因素和药物暴露敏感性分析。死亡率和术后院内血液透析/连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)记录为探索性次要结局。
结果：在2,265名被分配到轨迹的患者中，1,975名有第8–90天肌酐随访记录；298名发生AKD。识别出三个数据驱动的轨迹：低反应型(T1)、中间峰值恢复型(T2)和高持续反应型(T3)。T2相比T1(OR: 2.02, 95% CI: 1.35–3.04)和T3相比T2(OR: 1.42, 95% CI: 1.02–1.96)的总体AKD调整后比值比更高，持续性AKD的梯度最明显。Kaplan–Meier曲线在总体和持续性AKD上存在差异(两者的log-rank P<0.001)，Cox和Fine–Gray分析结果一致。敏感性分析中关联大致相似，但对早期AKI进行校正后部分相邻对比有所减弱。90天死亡率和术后院内血液透析/CRRT记录在T3中最常见，但这些探索性终点不常见且易受残余混杂影响。
结论：围手术期NLR轨迹与心脏手术后肌酐定义的AKD相关，其中与持续性AKD的关联最为明显。平均围手术期和晚期术后NLR的一致发现提示，NLR升高的幅度和持续性比患者内相对变异性更具信息价值。

论文解读：围手术期NLR轨迹与心脏手术后急性肾脏病——基于INSPIRE数据库的回顾性队列研究

一、研究背景与目的

心脏手术后的肾功能障碍通常以术后前7天内发生的急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)来评估，但这一早期窗口仅能捕捉初始损伤，无法反映后续的肾功能恢复过程或新发展功能障碍。急性肾脏病(acute kidney disease, AKD)将评估期延伸至术后第8–90天，涵盖围手术期损伤后持续存在以及新发展的肾功能障碍。炎症同时参与心脏手术后的肾脏损伤与修复过程，体外循环、缺血-再灌注、血流动力学不稳定、氧化应激及术后并发症均可诱发超越围手术期的系统性炎症反应。中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)是一种廉价且常规可用的标志物，可反映中性粒细胞介导的炎症与淋巴细胞相关免疫调节之间的平衡。然而，既往多数围手术期研究仅在单一时间点检测NLR，难以揭示其术后动态变化。基于组的轨迹建模(group-based trajectory modeling, GBTM)无需预设截断值即可识别纵向模式，可展示NLR何时升高及持续多久。因此，研究人员利用INSPIRE数据库，识别成人心脏手术患者的围手术期NLR轨迹，并检验其与术后第8–90天AKD的关联，同时评估这些关联在持续性AKD与迟发性AKD之间是否存在差异，并将轨迹分析结果与选定的NLR汇总指标进行比较。

二、研究方法概述

该回顾性队列研究的数据来源于INSPIRE v1.4.2数据库，为公开的围手术期数据库，涵盖首尔国立大学医院2011–2020年间的外科手术病例。研究纳入接受心脏手术的成人患者，排除术前透析依赖、终末期肾病或基线血清肌酐≥4.0 mg/dL者。NLR在五个围手术期窗口（术前7天内及术后0–24、24–48、48–72、72–168小时）中至少四个窗口有测量记录者进入轨迹队列，共2,265例。主要结局为术后第8–90天肌酐定义的AKD。采用GBTM识别NLR轨迹；利用逻辑回归、序数逻辑回归和多项逻辑回归评估关联；采用Kaplan–Meier曲线、Cox比例风险模型和Fine–Gray竞争风险模型进行时间-事件分析；通过逆概率加权(inverse probability weighting, IPW)处理随访缺失；使用链式方程多重插补处理协变量缺失；通过五折交叉验证评估模型内部可重复性。

三、研究结果

（一）围手术期NLR轨迹的识别

研究最终选择三分类二次GBTM作为最佳拟合模型，因为四、五、六分类模型的类别特异性平均后验概率(AvePP)低于预设的0.70标准。三个轨迹被命名为：低反应型(T1，n=799)、中间峰值恢复型(T2，n=588)和高持续反应型(T3，n=878)。所有组的NLR均在术后24–48小时达到峰值，但T3组术前水平即较高（中位3.46），且至72–168小时仍持续升高（中位11.71），而T1组各窗口均处于最低水平。在AKD可评估队列中，按T1、T2、T3排序，患者年龄更大、合并心力衰竭比例更高、手术时间更长。重复五折交叉验证显示，所有25个重拟合模型均收敛，与全队列分类的合并一致性为89.8%（Cohen's kappa=0.847），86.9%的患者在所有五次重复中获得相同分类。

（二）NLR轨迹与AKD结局的关联

在完全调整模型中，AKD的比值比呈现梯度性升高：T2相比T1，总体AKD的调整后比值比(OR)为2.02(95% CI: 1.35–3.04)；T3相比T2为1.42(95% CI: 1.02–1.96)。在AKD严重程度方面，T2相比T1发生2–3期AKD的OR为2.67(95% CI: 1.33–5.36)，而T3相比T2的关联方向为正但未达统计学显著性(OR: 1.42, 95% CI: 0.89–2.27)。序数逻辑回归显示AKD分期呈相似的梯度模式。亚型分析表明，持续性AKD的梯度关联最为清晰：T2相比T1的OR为2.55(95% CI: 1.39–4.71)，T3相比T2为1.76(95% CI: 1.17–2.64)；而迟发性AKD中T3相比T2未显示进一步增加(OR: 0.98, 95% CI: 0.60–1.59)。Kaplan–Meier累积发生曲线在总体AKD和持续性AKD中均存在组间差异（log-rank P均<0.001），迟发性AKD的全局比较较弱(P=0.057)。调整后的Cox模型及以死亡为竞争事件的Fine–Gray模型结果与主要分析一致。

（三）NLR汇总指标分析

为辅助解读轨迹发现，研究人员计算了平均围手术期NLR、晚期术后NLR（72–168小时窗口）、NLR标准差(SD)和变异系数(CV)。平均围手术期NLR和晚期术后NLR与总体AKD、2–3期AKD及持续性AKD均呈一致的阳性关联，例如晚期术后NLR每增加1个SD，总体AKD的OR为1.85(95% CI: 1.58–2.17)。NLR SD的关联较弱且不恒定，而NLR CV与任何AKD结局均无关联。这表明NLR升高的绝对幅度和持续性比患者内相对变异性更具信息价值。

（四）敏感性分析与探索性终点

基于完整病例的分析和IPW分析均与主要发现一致。将术后第0–7天AKI分期加入模型后，T2和T3与T1对比的总体AKD关联仍存在，但T3对T2对比的关联被减弱(OR: 1.29, 95% CI: 0.91–1.82)。扩展调整术中平均动脉压、血管活性药物使用、输血及药物暴露后，T3对T2的总体AKD关联仍被减弱，但与持续性AKD的关联依然存在(OR: 1.73, 95% CI: 1.15–2.62)。在探索性终点方面，90天死亡率在T1、T2、T3中分别为1.0%(8/799)、2.2%(13/588)和8.4%(74/878)，T3相比T1的调整后OR为5.68(95% CI: 2.72–11.85)。术后90天内院内血液透析/CRRT记录发生率分别为2.4%、7.1%和15.5%，T3相比T2的OR为3.67(95% CI: 2.17–6.19)。但这些终点事件数较少，且透析记录仅来源于住院病房表格，应视为探索性结果。

四、讨论与结论

研究人员指出，T3轨迹所代表的持续性NLR升高与持续性AKD的关联最强，这可能反映了持续的全身性炎症压力阻碍了AKI后的主动修复过程。中性粒细胞激活、活性氧产生、黏附依赖性募集和中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular trap, NET)形成是连接炎症与肾损伤的潜在生物学机制。然而，NLR作为非特异性免疫标志物，其升高可能来源于去边化导致的循环中性粒细胞增加和淋巴细胞凋亡，不应解释为单一炎症通路的直接测量。迟发性AKD中T2–T3平台现象可能反映病因异质性、残余混杂或统计精度的限制。总体而言，三种轨迹应视为队列特异性表型和潜在风险标志物，而非经过验证的临床分类。研究的主要局限性包括单中心回顾性设计、残余混杂、NLR与早期AKI在时间上的重叠、肌酐随访依赖临床检测以及分类不确定性未在结局模型中传播。结论认为，围手术期NLR轨迹与心脏手术后肌酐定义的AKD相关，持续性AKD的梯度关系最明显；平均围手术期和晚期术后NLR的一致关联提示，NLR升高的幅度和持续性比相对变异性更具信息价值。将NLR轨迹与肾小管损伤和修复标志物结合，并通过标准化的肌酐随访和直接免疫及肾损伤生物标志物进行前瞻性多中心验证，将有助于阐明持续性围手术期免疫应激损害肾脏恢复的病理途径，并评估其指导术后肾脏监测的临床效用。