康替唑胺治疗结核性脑膜炎：疗效相当且安全性良好

《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Contezolid in tuberculous meningitis: comparable efficacy and favorable safety

　　

背景：结核性脑膜炎(TBM)是结核病(TB)中最严重且致命的类型。利奈唑胺(Lzd)是一种具有卓越中枢神经系统穿透性的关键恶唑烷酮类药物，广泛用于TBM治疗，但受限于显著的不良事件(AEs)。康替唑胺(Czd)是一种基于Lzd结构优化而来的下一代恶唑烷酮类药物，已显示出有前景的潜力。然而，其在TBM中应用的临床证据仍仅限于个别病例报告。
方法：研究人员开展了一项回顾性研究，纳入接受含Czd或Lzd方案治疗的TBM患者。患者被分为两组：Czd组(n=16，其中包括9例因Lzd不耐受而由Lzd转换为Czd的患者)和Lzd组(n=32)。研究人员分析了两组的治疗结局，包括脑脊液(CSF)参数、影像学表现和CSF培养转阴率，以及安全性结局。
结果：Czd组未观察到AEs，血液学参数保持稳定。在Lzd转Czd组中，所有Lzd相关AEs在转换为Czd后均完全缓解。Lzd组中，68.75%的患者发生AEs，其中34.38%需要减量，21.88%停药。两组的治疗结局均良好：全部48例患者均实现临床症状改善，CSF结核分枝杆菌(Mtb)培养转阴率为100%(Czd组)对93.33%(Lzd组)，两组的影像学改善率均为81.25%。两组间CSF参数变化趋势未见显著差异（均P > 0.05）。
结论：Czd是Lzd不耐受的有效挽救策略，可在维持与Lzd相当疗效的同时预防严重AEs。这些发现支持Czd作为TBM治疗的一种有价值的选择。

结核性脑膜炎(TBM)是结核病(TB)最致命的类型，占活动性TB约1%、肺外TB的5%-10%，在<5岁儿童和人类免疫缺陷病毒(HIV)共感染患者中死亡率可超过50%。即使接受标准化抗TB治疗，成人TBM死亡率仍高达30%-60%，且超过一半的存活者遗留永久性神经后遗症，部分原因是许多药物穿透血脑屏障能力差，导致脑脊液(CSF)中药物浓度不足。利奈唑胺(Lzd)作为恶唑烷酮类抗生素，具有优异的CSF穿透性，已被世界卫生组织正式推荐用于耐药TB，并成为BPaL方案的核心药物。然而，Lzd的毒性严重制约其临床应用：血液学毒性发生率高达32.9%，周围神经病变影响35.6%，多达40%的患者在3个月内因不良事件(AEs)提前停药。康替唑胺(Czd)是新一代恶唑烷酮类药物，通过对Lzd的化学结构进行优化（以2,3-二氢吡啶-4-酮环替代吗啉环），在保留抗TB活性的同时改善了安全性，尤其是骨髓抑制和单胺氧化酶抑制方面。但Czd用于TBM的临床证据仍仅限于个例报告。因此，研究人员开展了一项回顾性真实世界研究，系统比较Czd与Lzd治疗TBM的疗效和安全性，并评估因Lzd不耐受而转换为Czd的患者的临床结局，为临床决策提供真实世界证据。该论文发表在《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》。

该研究为单中心、回顾性真实世界研究，在成都市公共卫生临床医疗中心进行，通过医院信息系统筛选2022年3月至2026年3月期间诊断的TBM患者，最终纳入48例。根据治疗方案分为Czd组(n=16，其中9例因Lzd不耐受转换为Czd)和Lzd组(n=32)。从电子病历中提取人口学特征、TB病史、症状体征、TBM诊断分类、BMRC分期、抗TB方案（药物组成、剂量、疗程）、实验室检查、AEs及治疗结局（含CSF参数和影像学检查）。排除HIV感染、实验室数据不全或治疗不足2个月者。Czd给药为口服800mg或400mg每日两次，Lzd为口服600mg或300mg每日一次，均联合3-4种背景抗TB药物（如异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、莫西沙星、左氧氟沙星、氯法齐明、环丝氨酸、丙硫异烟胺、阿米卡星）。TBM按Marais标准分为确诊、很可能、可能，并按英国医学研究委员会(BMRC)分级评估严重程度。统计分析采用SPSS 27.0和GraphPad Prism 8.0，组间比较用Mann-Whitney U检验或卡方/Fisher精确检验，转换组内配对比较用Wilcoxon符号秩检验和重复测量单因素方差分析，纵向组间比较用重复测量双因素方差分析。核心技术方法包括基于医院信息系统的病例筛选与标准化数据提取，应用统一诊断标准和分级工具，对CSF参数、影像学结果及AEs进行纵向随访和统计分析。

3.1 基线特征
共纳入48例TBM患者，43.75%为女性，中位年龄42.50岁（范围11-92岁）。头痛（60.42%）、发热（60.42%）和咳嗽（60.42%）是最常见症状，2例（4.17%）发生癫痫发作。所有患者均有肺外TB，并接受糖皮质激素或甘露醇治疗。BMRC分期：II期32例，I期15例，III期1例。按Marais标准，21例为确诊TBM，27例为很可能TBM。两组在年龄、性别、免疫状态、耐药谱、背景抗TB方案组成、TBM分类与分级以及MRI病变严重程度方面无显著差异。但Czd组发热（87.5% vs 46.88%，P=0.007）和意识障碍（62.5% vs 21.88%，P=0.006）比例显著高于Lzd组，反映临床中病情较重者更可能接受Czd。

3.2 治疗结局
两组治疗结局均良好，所有48例患者临床症状均改善。CSF Mtb培养转阴率：Czd组为100%（6/6），Lzd组为93.33%（14/15）。影像学改善率两组均为81.25%（Czd组13/16，Lzd组26/32），其余患者无显著变化或结果未知。治疗2个月后，两组CSF参数（颅内压、乳酸、葡萄糖、腺苷脱氨酶(ADA)、乳酸脱氢酶(LDH)、氯化物、蛋白）均较基线改善，但组间变化趋势差异均无统计学意义（颅内压P=0.830，乳酸P=0.662，葡萄糖P=0.452，ADA P=0.917，LDH P=0.518，氯化物P=0.177，蛋白P=0.654）。进一步亚组分析显示，Czd初治组（n=7）和Lzd转Czd组（n=9）均实现100%临床症状改善和CSF培养转阴，影像学改善率分别为71.43%（5/7）和88.89%（8/9）；两组在Czd治疗后的CSF参数均呈现一致改善，包括颅内压、CSF蛋白和乳酸降低，CSF葡萄糖和氯化物升高。

3.3 安全性评估
Czd组未观察到任何AEs，血液学参数保持稳定。在Lzd转Czd组（n=9）中，所有患者均因Lzd不耐受而转换，原因包括全血细胞减少（7例）、乳酸升高（1例）、视物模糊（1例）。转换后，所有Lzd相关AEs完全缓解。组内配对比较显示，血红蛋白从基线到Lzd停药时显著下降（P₁=0.036），转换为Czd后显著恢复（P₂=0.030）。Czd初治组患者存在基线血细胞减少（处于Lzd毒性高风险状态），但整个疗程耐受良好，无AEs，血液学参数相对基线保持稳定。而Lzd组AEs负担沉重：68.75%患者发生AEs，34.38%需减量或暂时中断，21.88%永久停药。AEs谱包括贫血（37.5%）、乳酸升高（34.4%）、周围神经病变（34.4%）、血小板减少（12.5%）、视物模糊（9.4%）和白细胞减少（6.3%），其中8例需要输血或血小板支持干预。这些结果提示Czd在TBM中具有显著优于Lzd的安全性。

讨论与结论：讨论部分指出，Czd可作为Lzd不耐受患者的有效挽救策略，也可作为基线血细胞减少高风险患者的初始选择。对于正在使用Lzd的患者，血红蛋白可作为骨髓抑制的早期可靠监测指标，显著下降时应及时考虑转换Czd。虽然Czd组基线病情更重，但疗效与Lzd组相当，进一步支持Czd在TBM治疗中的价值。研究人员也讨论了局限性：Czd组样本量小、回顾性设计存在选择偏倚、随访仅2个月不足以评估远期结局、以及因经济原因停药导致的失访偏倚。未来需要更大样本的前瞻性研究和随机对照试验加以验证。结论部分翻译如下：总之，该研究表明Czd在TBM管理中发挥有益作用，是Lzd不耐受患者的有效挽救治疗，具有良好安全性和持续疗效。在特定高风险患者中，Czd作为初始治疗时血液学和代谢指标稳定，支持其作为无法耐受Lzd患者的挽救或替代选择。尽管这些发现提供了有价值的真实世界证据，但仍需更大样本量的前瞻性研究和随机对照试验来证实这些观察结果并优化TBM治疗策略。