《Frontiers in Molecular Biosciences》：Plasma miR-98-5p as a candidate biomarker of pain severity in oxaliplatin-induced peripheral neuropathy related to NGF and catecholamine dysregulation
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背景：奥沙利铂诱导的周围神经病变（OIPN）是接受含奥沙利铂化疗方案的消化道（GI）癌症患者中常见且严重的不良事件。评估仍主要依赖于数值评定量表（NRS），该量表需要用于疼痛强度的早期检测和客观量化。
方法：本研究旨在鉴定来自22例接受奥沙利铂治疗的GI癌症
背景：奥沙利铂诱导的周围神经病变（OIPN）是接受含奥沙利铂化疗方案的消化道（GI）癌症患者中常见且严重的不良事件。评估仍主要依赖于数值评定量表（NRS），该量表需要用于疼痛强度的早期检测和客观量化。
方法：本研究旨在鉴定来自22例接受奥沙利铂治疗的GI癌症患者血浆样本中的差异表达微小RNA（miRNAs），以阐明候选miRNA表达水平、神经生长因子（NGF）、儿茶酚胺和NRS周围神经病理性疼痛评分之间的关联。采用高通量RNA测序分析miRNA表达谱，并根据NRS评分将患者分为第1组（n=10，无或轻度疼痛）和第2组（n=12，中度或重度疼痛）。使用Spearman秩相关评估变量间的相关性（r=0.4031，P=0.0629）。
结果：在第2组中，hsa-miR-98-5p显著上调，并在候选miRNAs中展现出最大的疼痛严重程度分层潜力（曲线下面积=0.8083，95%置信区间：0.6222–0.9944）。基因本体论富集分析显示，hsa-miR-98-5p与关键神经元损伤和修复信号通路显著相关。第2组患者表现出去甲肾上腺素和多巴胺水平降低、NGF水平升高以及皮质醇水平升高，表明OIPN神经调节系统可能存在改变。
结论：这些发现表明，miR-98-5p是OIPN疼痛严重程度的候选生物标志物，并可能在OIPN病理生理学中发挥作用。
消化道（GI）癌症包括胃癌和结直肠癌等，仍是全球重大健康负担。奥沙利铂是治疗这些恶性肿瘤的关键化疗药物，但其剂量限制性毒性——神经毒性可损害神经信号传递，导致奥沙利铂诱导的周围神经病变（OIPN）。OIPN严重影响患者生活质量，并可能导致治疗调整或中断。目前，OIPN疼痛评估主要依赖数值评定量表（NRS），缺乏早期检测和客观量化疼痛强度的分子标志物。微小RNA（miRNA）在神经病理性疼痛中显示出作为生物标志物的潜力，但其在奥沙利铂神经毒性中的作用尚不清楚。此外，神经调质如儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺）、神经生长因子（NGF）和皮质醇参与疼痛病理生理，但它们在OIPN中与疼痛严重程度的关系尚未被探索。因此，该研究旨在通过整合高通量miRNA谱分析、生物信息学预测和生化检测，鉴定可反映OIPN疼痛严重程度的候选miRNA生物标志物，并探讨其与神经调质失调的关联。
研究人员对22例接受奥沙利铂治疗的GI癌症患者血浆样本进行了高通量RNA测序，鉴定出4个差异表达miRNAs，其中hsa-miR-98-5p显著上调，且受试者工作特征曲线下面积（AUC）超过0.8，可有效区分中重度疼痛患者。同时，重度疼痛组患者表现出去甲肾上腺素和多巴胺水平下降、NGF和皮质醇水平升高，且miR-98-5p与皮质醇显著正相关。这些结果提示miR-98-5p可能参与OIPN的病理生理过程，并可作为疼痛严重程度的候选生物标志物。该研究发表在《Frontiers in Molecular Biosciences》。
本研究样本来源包括既往报道的奥沙利铂治疗胃癌队列和结直肠癌队列中的部分患者，并新增6例患者。主要技术方法包括：采用高通量RNA测序分析血浆miRNA表达谱；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血浆NGF、皮质醇及儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺）水平；利用miRDB、miRWalk和TargetScan数据库预测hsa-miR-98-5p靶基因，通过维恩图取交集；使用DAVID工具进行基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析；利用STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，并通过最大团中心性（MCC）方法识别hub基因；采用受试者工作特征（ROC）曲线评估诊断效能；采用Spearman秩相关分析变量间关系。
3.1 研究组特征：22例患者根据NRS评分分为无/轻度疼痛组（n=10）和中/重度疼痛组（n=12）。两组平均年龄相近，血常规参数无显著差异，但中/重度组奥沙利铂治疗周期更多。生化检测显示，疼痛较重组的血浆去甲肾上腺素和多巴胺水平降低，而NGF和皮质醇水平升高。
3.2 差异表达miRNA鉴定：RNA测序及火山图分析发现4个显著上调的miRNAs（hsa-miR-30c-5p、hsa-miR-98-5p、hsa-miR-181a-2-3p、hsa-miR-532-5p），其中hsa-miR-98-5p是唯一达到显著差异的miRNA，且ROC分析显示其AUC>0.8，具有最佳的患者分层能力。
3.3 miR-98-5p与NRS评分的相关性：Spearman秩相关分析显示，血浆miR-98-5p表达与NRS评分呈正趋势，但未达统计学显著（r=0.4031，P=0.0629）。
3.4 与神经调质因子的关联：miR-98-5p表达与皮质醇水平显著正相关（r=0.546，P=0.009），与NGF呈正趋势但未显著（r=0.387，P=0.075），与肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺无显著相关。
3.5 靶基因预测与富集分析：通过三个数据库预测并取交集，获得395个hsa-miR-98-5p候选靶基因。GO分析显示，这些基因富集于转录调控、蛋白O-连接糖基化、RISC复合体组装等生物学过程，以及细胞核、谷氨酸能突触等细胞组分。KEGG通路分析显示显著富集于p53信号通路、轴突导向和Hippo信号通路。
3.6 PPI网络分析：通过STRING和MCC方法鉴定出8个高度互连的hub基因：NRAS、IGF1R、INSR、SMAD2、CASP3、CDKN1A、CCND2和EDN1，其中IGF1R和EDN1已知在疼痛信号中发挥作用。
在讨论部分，研究人员指出，hsa-miR-98-5p可能通过靶基因（如IGF1R、EDN1）及应激相关通路参与OIPN的疼痛调节。本研究中疼痛较重患者去甲肾上腺素和多巴胺水平降低、NGF和皮质醇水平升高，提示OIPN中存在神经调质系统失调。miR-98-5p与皮质醇的正相关支持其与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴应激反应相关。研究局限性包括样本量小、miRNA-靶基因相互作用为计算预测且未实验验证、横断面设计无法确定因果关系。研究结论认为，miR-98-5p是OIPN疼痛严重程度的候选生物标志物，并可能参与OIPN病理生理过程。这是首个将NRS疼痛严重程度与血浆miRNA表达及NGF和儿茶酚胺谱相结合的研究，为OIPN的分子机制提供了
