单克隆免疫球蛋白相关肾损害意义的血液学反应评估：现行标准的批判性评价

《Frontiers in Medicine》：Hematologic response assessment in monoclonal gammopathy of renal significance: critical appraisal of current criteria

　　

摘要
引言：目前对于肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病（monoclonal gammopathy of renal significance, MGRS）血液学反应（hematologic response, HemR）评估的推荐意见依据的是导致肾损伤的单克隆免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin, MIg）组分。当肾损伤由轻链（light chain, LC）引起时，推荐采用轻链淀粉样变性标准；而当损伤由完整单克隆免疫球蛋白引起时，则推荐采用多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）标准。然而，具有肾毒性的MIg通常无法通过国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group, IMWG）或国际淀粉样变学会（International Society of Amyloidosis, ISA）标准进行测量。
方法：在如下所示的研究中，研究人员回顾性分析了一个包含45例MGRS患者的原创多中心队列。
结果：共纳入32例MGRS-非淀粉样变性（MGRS-NA）患者和13例MGRS-淀粉样变性（MGRS-A）患者。根据IMWG或ISA标准，分别有12例（37.5%）和15例（47%）MGRS-NA患者具有可测量疾病。根据IMWG标准，在肾沉积物为完整MIg的MGRS-NA患者中，5%具有可测量疾病；而仅在肾沉积物为LC的患者中，80%具有可测量疾病，前者通过血清电泳测定，后者通过血清游离轻链（sFLC）检测测定。根据ISA标准，在肾沉积物为MIg和LC的MGRS-NA患者中，分别有35%和80%具有可测量疾病。
讨论：研究结果揭示了现行推荐的HemR评估在MGRS-NA患者中的局限性，并探索了改善临床实践和指南制定的潜在替代方案。

论文解读：单克隆免疫球蛋白相关肾损害意义的血液学反应评估——现行标准的局限性

研究背景与目的
单克隆免疫球蛋白相关肾损害意义的单克隆免疫球蛋白病（monoclonal gammopathy of renal significance, MGRS）是指浆细胞或B淋巴细胞克隆产生具有肾毒性的完整或部分单克隆免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin, MIg），且除MIg理化性质所致肾损伤外，不符合其他治疗指征的一类疾病。尽管在诊断和肾脏组织学分型方面已有进展，但除轻链（light chain, LC）淀粉样变性外，MGRS的管理指南尚未建立，前瞻性临床试验亦极少开展。国际肾脏与单克隆免疫球蛋白研究组（International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group, IKMG）建议根据参与肾损伤的MIg组分来评估血液学反应（hematologic response, HemR）：当肾损伤由单克隆LC引起时，推荐采用国际淀粉样变学会（International Society of Amyloidosis, ISA）反应标准；当肾损伤涉及完整免疫球蛋白时，建议采用国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group, IMWG）标准。然而，现实中采用的标准存在异质性，且未考虑导致肾损伤的MIg。该研究旨在识别现行推荐的HemR评估在MGRS-非淀粉样变性（MGRS-NA）患者中的局限性，并探索替代评估方案。

主要技术方法
该研究为一项多中心、回顾性、观察性研究，纳入2016年1月至2025年1月期间从四家医院（共享同一位病理科医师）确诊的MGRS患者。纳入标准要求诊断时完成血清MIg同型、血清游离轻链（sFLC）、血清电泳M蛋白（M-spike）及肾活检；尿液M-spike因数据缺失不作强制。排除症状性多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病或非霍奇金淋巴瘤患者。单克隆蛋白通过血清和尿蛋白电泳定量，sFLC采用FREELITE?检测。骨髓浆细胞和淋巴细胞百分比通过骨髓穿刺手工计数，单克隆性通过流式细胞术评估；如有骨髓活检则采用免疫组织化学。肾活检标本由同一病理科经光镜、免疫荧光（冰冻组织直接免疫荧光及石蜡组织酶消化后免疫荧光）和电镜评估。血液学反应分别按IMWG标准和更新版ISA标准评估；可测量疾病定义分别为：IMWG标准为血清M蛋白≥1 g/dL（血清蛋白电泳）、尿M蛋白≥200 mg/24 h（尿蛋白电泳）、或受累sFLC≥100 mg/L且sFLC比值异常；ISA标准为受累与非受累FLC差值>50 mg/L且存在可检测疾病（血清或尿免疫固定阳性）。肾脏反应按AL淀粉样变性器官反应标准评估。统计学采用卡方检验或Fisher精确检验、Mann–Whitney U检验，R 4.4.2软件分析。

研究结果
1. 患者特征
45例MGRS患者中，8例（18%）基线无可用尿蛋白电泳；13例（29%）为LC淀粉样变性（MGRS-A），32例（71%）为MGRS-NA。最常见的MGRS类型为LC淀粉样变性，其次为伴MIg沉积的增生性肾小球肾炎（PGNMID）和MIg沉积病（MIDD）。12例（27%）符合冒烟型多发性骨髓瘤，1例合并冒烟型多发性骨髓瘤与慢性淋巴细胞白血病，1例无症状性慢性淋巴细胞白血病。中位年龄66岁，62%为男性。17例（53%）MGRS-NA患者经IMWG和/或ISA标准具有可测量疾病；其中按IMWG为12例（37.5%），按ISA为15例（47%）。MGRS-A组中11例（85%）具有可测量疾病。

2. MGRS-NA患者的结果
肾脏组织学方面，10例（31%）为单纯LC肾沉积，20例（63%）为完整MIg沉积，2例（6%）无M蛋白肾沉积。44%血清/尿液中检测到完整Ig的患者仅有LC肾沉积。按IMWG标准，完整MIg肾沉积的MGRS-NA患者仅3例（15%）具有可测量疾病（1例经sPEP/uPEP/FLC，1例仅uPEP，1例仅sFLC）；单纯LC肾沉积患者中80%经FLC检测具有可测量疾病。按ISA标准，完整MIg肾沉积和单纯LC肾沉积患者中分别有35%和80%具有可测量疾病。治疗方面，27例（85%）接受血液学治疗，其中24例靶向单克隆浆细胞，3例靶向单克隆淋巴细胞；16例接受基于硼替佐米的双药/三药方案，4例接受基于达雷妥尤单抗的三药/四药方案。具有可测量疾病患者中，按IMWG和ISA标准的总体HemR率分别为85%和80%，所有应答者至少达到非常好的部分缓解（VGPR）。肾脏反应（RenalR）总体率为70%（10%部分缓解、40%VGPR、20%完全缓解），5例（20%）肾脏进展，3例需要肾脏替代治疗。90%达到HemR的患者同时达到RenalR；未达到HemR者中，按ISA和IMWG分别为65%和100%未能达到RenalR。

3. MGRS-A患者的结果
所有MGRS-A患者均有单纯或主要LC肾沉积。无患者经sPEP具有可测量疾病；按IMWG标准70%具有可测量疾病，其中90%经FLC；按ISA标准77%具有可测量疾病。13例全部接受血液学治疗，8例基于硼替佐米双药/三药，4例基于达雷妥尤单抗三药/四药。可测量疾病患者中，按ISA和IMWG的HemR率分别为100%和90%，所有应答者至少达到VGPR，两种标准间无分级不一致。RenalR总体率为77%（7%部分缓解、30%VGPR、40%完全缓解），1例进展并接受永久性肾脏替代治疗。90%达到HemR的MGRS-A患者获得RenalR；无HemR者未达RenalR（p＝0.045）。

讨论与结论
该研究揭示了MGRS-NA患者HemR评估现行标准的关键问题：由于疾病肿瘤负荷低，HemR评估不能依赖肾组织学中鉴定的MIg组分。约三分之一的MGRS-NA患者血清和/或尿液中无可检测M蛋白，无法评估HemR。ISA标准较IMWG标准能在更大比例的MGRS-NA患者中实现HemR评估（65%对52%），且在仅基于sFLC时优势更明显（65%对44%）。对于完整MIg肾沉积患者，IMWG标准仅15%可测量，而ISA标准为35%。当疾病可测量时，两种标准对最佳HemR的判定完全一致。鉴于多数应答者至少达到VGPR，且新疗法可能进一步提高缓解深度，研究人员提出简化评估策略：对具有可测量疾病的MGRS-NA患者，采用非分级反应（完全缓解或非完全缓解对比无反应）可能最优；对无不可测量疾病者，可采用二元反应（完全缓解对比无反应）；对无可检测疾病者，肾脏反应是唯一可行的疗效评估手段。研究局限性包括样本量小和回顾性设计，但所有肾脏标本由同一病理医师评估，且组织形态学谱与文献一致。总之，ISA反应标准在MGRS-NA患者中具有更广的适用性，非分级或二元反应模型有望简化临床实践和未来指南制定。该论文发表于《Frontiers in Medicine》。