综述：皮肤结节病中的淋巴细胞信号转导缺陷及其治疗意义

《Frontiers in Immunology》：Lymphocyte signal transduction defects in cutaneous sarcoidosis and implications for treatment

　　

结节病是一种多器官免疫性疾病，其特征为过度炎症反应导致非干酪样肉芽肿(non-caseating granuloma)形成。皮肤结节病皮损作为易于活检的部位，有助于结节病的早期识别和治疗。本综述综合了皮肤结节病免疫发病机制研究的最新进展，重点关注淋巴细胞信号转导，并阐述了这种免疫失调的治疗意义。虽然已知Th1和Th17细胞亚群参与一般性非干酪样肉芽肿形成，但近期研究确定Th17.1细胞是干扰素-γ(IFN-γ)的主要产生者，挑战了经典范式。Th2极化及胸腺和激活调节趋化因子(TARC)水平升高，以及调节性T细胞(Treg)功能障碍和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)过表达，促进了皮肤结节病疾病状态中的慢性炎症和纤维化。Janus激酶/信号转导与转录激活子(JAK/STAT)通路在皮肤结节病肉芽肿中显著上调，JAK抑制剂已显示出作为治疗途径的良好疗效。皮肤结节病中涉及的额外免疫机制包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和Toll样受体(TLR)失调以及B细胞功能障碍。感染性触发因素和与遗传易感性相关的DNA多态性进一步支持皮肤结节病的多因素性质。基于当前文献和临床指南，研究人员提出针对皮肤结节病的治疗方案，这些方案靶向免疫反应的失调方面。虽然泼尼松和促肾上腺皮质激素凝胶仍然是美国食品药品监督管理局(FDA)唯一批准的皮肤结节病疗法，但对结节病信号转导的深入理解可能带来有前景的新治疗方法。随着对皮肤结节病淋巴细胞信号转导缺陷认识的不断加深，医生将更有能力识别和治疗该疾病的潜在机制。

1 引言
结节病是一种以过度炎症反应为特征的多器官免疫学疾病，由失调的固有和适应性免疫反应导致多器官免疫介导的非干酪样肉芽肿形成，患病率估计为每10万人1~35例，相关死亡率为1%~5%。肺部、淋巴系统、眼睛和皮肤最常受累，皮肤受累见于20%~30%的患者。皮肤结节病最常表现为面部丘疹和斑块，可发生于任何部位并呈现多种形态，包括斑丘疹、皮下结节、瘢痕结节病和冻疮样狼疮等。皮肤病变易于活检，有助于疾病诊断和启动治疗。特定的皮肤形态亚型可作为内脏器官受累严重程度和慢性程度的临床指标，如丘疹通常代表较浅表、纤维化程度较低的肉芽肿性炎症，而冻疮样狼疮和浸润性斑块则与晚期或持续性系统疾病风险增加相关。

2 皮肤结节病的免疫病理学与当代治疗
皮肤结节病源于适应性免疫与固有免疫系统之间的失调性相互作用，导致上皮样细胞肉芽肿形成。这些非干酪样肉芽肿由上皮样组织细胞和多核巨细胞聚集而成，周围环绕以CD4⁺ T辅助细胞为主的淋巴细胞，偶有CD8⁺ T细胞和B细胞。M1和M2巨噬细胞通过不同机制参与肉芽肿形成。当代治疗依赖减少肉芽肿性炎症的药物治疗，泼尼松和促肾上腺皮质激素凝胶是目前FDA唯一批准的结节病疗法，但难治性病例需要其他免疫抑制药物。

3 细胞免疫病理学
3.1 Th1和Th17细胞
来自肺结节病的新兴数据表明，经典的Th1中心模型不能完全反映结节病的免疫发病机制。一种独特的CD4⁺ T细胞亚群——Th17.1细胞被确定为IFN-γ的主要来源，其显著扩增提示既往可能被误分类为Th1细胞。IL-17A⁺IFN-γ⁺记忆Th细胞在结节病患者的血液和支气管肺泡灌洗液(BAL)中较健康对照富集，支持IL-17和IFN-γ在肉芽肿诱导和维持中的协同作用。皮肤结节病肉芽肿中IL-17A高表达提示类似机制可能存在。

3.2 JAK/STAT信号转导
JAK/STAT通路是参与皮肤结节病非干酪样肉芽肿形成的信号通路之一。免疫组织化学染色显示，与健康对照相比，皮肤结节病皮损组织中STAT1和STAT3磷酸化显著增加。编码IL-6和IFN-γ的基因在皮损中高表达。托法替尼治疗糖皮质激素难治性皮肤结节病的病例报告显示临床和组织学改善伴随IFN-γ和IL-6水平下降。小型临床试验中，托法替尼的治疗效果与IFN-γ、IL-6、IL-2、IL-12和IL-15的RNA表达减少相关，提示异常JAK/STAT信号是皮肤结节病发病机制的主要贡献者。

3.3 Th2细胞
Th2细胞也参与可能促进皮肤结节病表现的免疫信号通路。胸腺和激活调节趋化因子(TARC/CCL17)是Th2相关趋化因子和Th2活性的替代生物标志物。研究在100%的结节病患者皮肤活检中鉴定出TARC表达，且成熟非干酪样肉芽肿中的表达强于早期肉芽肿。较高的Th2:Th1比值与更大的疾病严重程度和皮肤肉芽肿进展相关，支持Th2偏倚反应在多部位非干酪样肉芽肿演变中的作用。

3.4 调节性T细胞
调节性T细胞(Tregs)在皮肤结节病肉芽肿中数量增加，但Treg介导的抑制功能降低，可能促进持续性炎症和慢性疾病。FOXP3增强子相关多态性对皮肤肉芽肿形成具有保护作用。Treg亚群研究显示，效应性Treg比例较高的患者更可能自发缓解，而复发患者中非抑制性Treg比例较高。

3.5 PD-1通路
程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制T细胞活化并促进自身耐受。在系统性结节病中，PD-1⁺ CD4⁺ T细胞比例增加与T细胞增殖能力降低相关。PD-1信号通过PD-1⁺CD4⁺ T细胞产生IL-17A和TGF-β促进促纤维化环境。PD-1抑制剂可诱发新发或复发性皮肤结节病，提示PD-1信号在结节病病理生物学中具有双向且依赖背景的作用。

4 固有免疫和内在因素对肉芽肿形成的贡献
4.1 自噬和mTOR信号失调
自噬是维持细胞稳态的进化保守过程，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是其主要控制机制。mTORC1和mTORC2在营养充足时促进细胞生长并抑制自噬。在小鼠模型中，TSC2基因缺失导致自发性非干酪样肉芽肿形成，且肉芽肿表型可被mTOR抑制剂逆转。在一项单中心随机临床试验中，mTOR抑制剂西罗莫司治疗糖皮质激素难治性皮肤结节病，10名患者中7名达到反应标准，组织学分析显示肉芽肿消退或显著缩小。

4.2 TLR信号
Toll样受体(TLR)模式识别受体通过检测病原体相关和损伤相关分子模式启动固有免疫反应。在皮肤结节病中，免疫组化分析显示TLR2、3、4、5、6、7和8在皮损皮肤的真皮和表皮中表达增加，其中TLR5和TLR6上调最为显著。NF-κB信号终末产物p65在肉芽肿中高表达。多种TLR抑制剂正在临床前或临床评估中，但尚未在皮肤结节病中开展研究。

5 结节病中的体液免疫
严重慢性系统性结节病患者表现为B细胞淋巴细胞减少，CD19⁺和CD27⁺记忆B细胞显著减少。B细胞激活因子(BAFF)在皮肤结节病肉芽肿中产生，血清BAFF水平升高与疾病活动度相关。利妥昔单抗治疗难治性结节病的疗效不一，从无反应到完全消退均有报道，且存在药物诱导结节病样反应的报告。

6 皮肤结节病易感性的其他因素
6.1 感染因子
约80%的皮肤结节病病例中检测到分枝杆菌DNA。随机安慰剂对照试验显示，口服抗分枝杆菌治疗可减小皮损直径并减少非干酪样肉芽肿负荷，支持感染病因在结节病发病机制中的作用。

6.2 DNA多态性
全基因组关联研究(GWAS)和转录组关联研究(TWAS)确定了28个与结节病相关的位点，其中白介素-23受体(IL23R)位点的效应量最大。HLA-DRB1*15和HLA-DQB1*0602等位基因与日本患者的皮肤受累相关。

7 皮肤结节病的治疗选择及安全性考虑
TNF-α抑制剂(英夫利昔单抗和阿达木单抗)常用于难治性、进展性或器官威胁性结节病的三线治疗。甲氨蝶呤通过抑制二氢叶酸还原酶发挥作用，在皮肤结节病中具有超过80%的反应率。羟氯喹通过干扰抗原加工、TLR信号和Th17细胞数量发挥抗炎作用。JAK抑制剂托法替尼在病例报告和临床试验中显示有效性，但需注意感染、心血管事件和血栓形成等安全性风险。mTOR抑制剂和B细胞阻断剂(Rituximab)也在探索中，各有其特定的安全性考虑。

8 结论与未来展望
以T细胞为中心的免疫信号模型不能完全涵盖皮肤结节病的发病机制。PD-1过表达、TLR信号、B细胞淋巴细胞减少、分枝杆菌存在和DNA多态性等机制均参与其病理生理过程。皮损形态反映了疾病在炎症-慢性化-纤维化轴上的位置，有助于指导治疗强度选择。未来研究应关注皮肤结节病中预测系统性炎症的生物标志物、Th17.1细胞的贡献、Tregs和PD-1信号的作用、mTOR和Rac1功能，以及抗微生物治疗与免疫调节药物联合应用的评估。