通过粘附性短纳米纤维局部递送布地奈德用于治疗嗜酸性食管炎（EoE）

《International Journal of Pharmaceutics》：Localized delivery of budesonide via mucoadhesive short nanofibers for Eosinophilic esophagitis (EoE) therapy

　　•开发了短的醋酸纤维素纳米纤维用于食管布地奈德递送。•结晶态布地奈德在纳米纤维中转化为无定形形式。•布地奈德与纳米纤维内的醋酸纤维素相互作用。•纳米纤维与黏膜物理交联，实现持续的药物释放。•建立了黏液扩散模型以调节临床性能。

引言
嗜酸性食管炎（EoE）是一种慢性、免疫介导的食管疾病，临床表现与食管功能障碍相关，组织学上以嗜酸性粒细胞为主导的炎症为特征（Muir和Falk，2021年；Liacouras等人，2011年；Dellon等人，2025年；O’Shea等人，2018年）。未经治疗的EoE会导致食管进行性重塑，进而引起管腔狭窄和狭窄形成。虽然成人患者主要表现为梗阻症状（主要是吞咽困难和食物嵌塞），但儿童患者更常见的是食欲减退、腹痛、呕吐和反流（Dellon等人，2018年；Straumann等人，2012年）。目前临床指南推荐的一线治疗方法包括饮食调整、质子泵抑制剂（PPIs）和吞咽型局部皮质类固醇（STCs）（Musburger等人，2025年；Pasta等人，2025年）。生物治疗正在迅速发展，其中度普利尤单抗已被证明对难治性EoE患者有效（Bredenoord等人，2024年）。尽管如此，STCs，特别是布地奈德，仍然是EoE治疗的基石（Barchi等人，2025年；Dellon等人，2025年；Miehlke等人，2020年）。STC治疗的临床目标是使抗炎药物在整个食管黏膜中分布，从而抑制局部炎症细胞活动并限制纤维化（Biedermann和Straumann，2023年；Nennstiel和Schlag，2020年）。

为了优化吞咽型局部皮质类固醇（STCs）在食管中的递送，最近的配方策略集中在开发粘稠的口服悬浮液和口溶系统上，以延长药物在黏膜上的停留时间并最大化黏膜覆盖率（Batchelor，2005年；Krause等人，2022年）。这些制剂特别设计为结合高粘度、黏膜粘附性和药物溶解性。例如，市售的布地奈德口溶片（如Jorveza?）在口腔中迅速崩解，并在吞咽时与唾液混合，从而促进食管黏膜的覆盖（Barchi等人，2025年）。为了系统地调节STCs的流变学和黏膜粘附性能，研究了多种分子辅料。含有增粘和黏膜粘附多糖的配方，如黄原胶、羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素，显著增加了药物在黏膜上的滞留时间（Barchi等人，2025年；Krause等人，2022年；Spennacchio等人，2024年）。类似地，一种基于巯基环糊精的系统也通过硫键介导的与黏液糖蛋白的相互作用来延长黏膜滞留时间（Laquintana等人，2019年）。除了表面滞留外，药物渗透到食管组织中仍然是另一个障碍。为了有效治疗EoE，布地奈德必须穿透黏膜层并到达下面的非角化复层鳞状上皮，这是嗜酸性粒细胞炎症的主要发生部位（Batchelor，2005年；Krause等人，2022年）。由于布地奈德在水中的溶解度较低，大约为25°C时的44 μM（Barzegar-Jalali等人，2018年），诸如与羟丙基-β-环糊精复合物的分子复合等溶解策略可以通过消除悬浮药物颗粒的限速溶解步骤来加速布地奈德的扩散，从而提高其在水中的表观溶解度（Laquintana等人，2019年；Spennacchio等人，2024年）。总的来说，这些研究表明，布地奈德在食管中的成功递送不仅取决于绝对治疗剂量，还关键取决于配方结构、整体流变学、黏膜粘附性、药物溶解状态和组织渗透动力学。优化这些相互关联的参数对于提高治疗效果、患者依从性和EoE的黏膜愈合至关重要。

在本研究中，我们开发了一种布地奈德递送系统，旨在实现持续的食管滞留和靶向、可控的黏膜表面递送。该系统的核心结构依赖于平均长度为??=138??????、平均直径为??=0.2??????的短静电纺醋酸纤维素（CA）纳米纤维悬浮液，这些纤维可以铺展在黏膜表面（图1）。与传统的静电纺丝过程不同，后者产生连续且缠结的纤维（Lauricella等人，2020年；Aiman等人，2018年；Nseir等人，2013年；Kabha等人，2021年），通过调整前体溶液的流变学特性、流速和电场强度可以诱导可控的喷射破碎（Greenfeld和Zussman，2013年）。这种破碎产生了易于悬浮、均匀分布且高度粘附在黏膜上的短纤维。布地奈德被包封在这些短纳米纤维的CA基质中。值得注意的是，通过调节药物-基质的相互作用，该平台可以适应具有不同溶解度和释放动力学的治疗剂（Yang等人，2026年；Wang等人，2026年；Tiwari等人，2010年；Dong等人，2024年；Adamu等人，2024年；Feysa等人，2025年）。在黏附于黏膜后，布地奈德从纤维基质中释放并扩散到黏膜层。

对于EoE的治疗，纳米纤维被悬浮在0.5%（w/v）的海藻酸盐载体中，这层载体包裹着纤维表面（Yermak等人，2022年），并优化了整体流变学特性，以便于吞咽和随后的食管黏膜覆盖。一旦吞咽，短CA纤维会机械交联并适应黏膜地形。由于CA纤维的40%乙酰化程度，它们在水中保持不溶，从而形成稳定的水基纤维悬浮液，同时保留了部分聚合物的氢键能力与黏膜层相互作用。从药代动力学的角度来看，聚合物载体中布地奈德的固态物理形态是一个关键参数，因为布地奈德是一种水溶性较差的皮质类固醇；其物理状态决定了其在食管组织中的扩散动力学。

在这里，我们使用差示扫描量热法（DSC）和傅里叶变换红外光谱（FTIR）研究了CA-布地奈德（CA-B）纤维系统的物理化学性质。通过体外黏附试验评估了功能化纤维的黏附性能。此外，还分析了体外药物释放和扩散动力学，以确定CA纤维之间的最大距离，以确保在黏膜表面保持持续的治疗浓度。最后，分析了CA-B悬浮液的粘度和粘弹性特性，这些特性取决于纤维浓度、纤维长径比和载体流体的流变学特性，因为这些特性决定了最终黏膜涂层的均匀性。

材料
醋酸纤维素（30 kDa，40%乙酰化）、布地奈德（见图2）、姜黄素、氯化钾、二水合氯化钙、单碱式磷酸钠、磷酸盐缓冲盐水（PBS pH 7.4，0.01 M）、三水合卡可酸钠、戊二醛溶液、氧化锇溶液、水（HPLC级）、甲醇（HPLC级）、甲醛和尿素均从德国Merck公司购买。冰醋酸和氯化钠从以色列Bio-Lab公司购买。

静电纺短纤维的形态表征和合成
CA-B短纤维的形态特征是具有包封布地奈德的醋酸纤维素核心和表面相关的海藻酸盐涂层，如图4所示。这些离散的基质结构是通过将CA-B悬浮液静电纺入水基海藻酸盐收集池中合成的。制备的纤维呈现珠状串状形态（图4A），其特征是平均纤维直径为0.2 ± 0.1 μm，平均纤维长度为138 ± 104 μm。SEM显微照片确认了...

为了简化这个方程，我们用??=1???/??代替，然后???(??,??,??)=??∞??????/????2???????????3∫10exp?[???2+??24??????3???1??3(?√8??????)2???3??????]?cosh?[????3√4??????3?√4??????]????????...

结论
在这项研究中，开发并表征了一种基于封装布地奈德的短醋酸纤维素纤维的新型食管药物递送系统（CA-B）。静电纺丝技术使得无定形布地奈德能够嵌入CA基质中，提高了其表观溶解度。本研究的主要创新在于使用短（长径比L/d ~ 700）的药物负载静电纺纤维作为局部食管药物递送的可悬浮平台，为...

作者贡献声明
Hani Shkolnikov-Lozober：撰写——原始草稿、方法学、研究、正式分析。
Gleb Vasilyev：撰写——原始草稿、研究、正式分析。
Salim Hadad：研究。
Rita Vilensky：可视化、研究。
Ron Avrahami：研究。
Arkadi Arinstein：研究。
Iyad Khamaysi：撰写——审阅与编辑、监督、方法学、研究、概念化。
Eyal Zussman：撰写——审阅与编辑、撰写——原始草稿、监督。

关于写作过程中生成AI和AI辅助技术的声明
在准备这项工作时，作者使用了Grammarly来编辑英语和风格。使用该工具/服务后，作者根据需要审阅和修改了内容，并对出版物的内容负全责。

利益冲突声明
作者声明以下财务利益/个人关系可能被视为潜在的竞争利益：Eyal Zussman报告称获得了以色列理工学院机械工程系的财政支持。如果有其他作者，他们声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报道的工作。

致谢
本项目得到了以色列科学基金会177/23号项目的支持。E.Z.感谢以色列理工学院流体力学与传热温特格拉德教授职位的财政支持。