《American Journal of Human Biology》：Second-to-Fourth Digit (2D:4D) Ratio as A Risk Factor for Osteoporosis and Osteoarthritis: A Systematic Review
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摘要
背景：第二至第四手指长度比（2D:4D）是产前性激素暴露的既定标志物，并与一生中多种健康结局相关。越来越多的证据表明，由2D:4D比值反映的发育因素可能影响骨关节炎（OA）和骨质疏松症（OP）等肌骨骼疾病的易感性。
目的：本系统综述旨在综合关于2D:
摘要
背景：第二至第四手指长度比（2D:4D）是产前性激素暴露的既定标志物，并与一生中多种健康结局相关。越来越多的证据表明，由2D:4D比值反映的发育因素可能影响骨关节炎（OA）和骨质疏松症（OP）等肌骨骼疾病的易感性。
目的：本系统综述旨在综合关于2D:4D比值与OA和OP风险之间关联的现有证据。
方法：本系统综述按照PRISMA指南进行，并在PROSPERO注册（CRD420261439840）。研究人员于2026年4月至5月在PubMed、Web of Science和Scopus中进行了全面的文献检索。纳入探讨2D:4D比值与OA或OP相关结局之间关系的观察性研究。研究筛选、数据提取和方法学质量评估由三名评审人员独立完成。方法学质量采用乔安娜·布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute）评估工具进行评价。
结果：共9项研究符合纳入标准，其中8项关于OA，1项关于OP。多数研究报告较低2D:4D比值或III型指型与OA风险增加、影像学严重程度更高以及需要关节置换的严重膝OA可能性更大相关。膝关节和手部OA的关联尤为明显，若干研究报告女性中的关联强于男性。相比之下，关于OP的证据有限，因为仅有一项符合条件的研究专门探讨了OP。研究在指长比评估方法和疾病定义方面存在方法学异质性。
结论：当前证据表明，较低2D:4D比值与OA相关结局相关，尤其是膝关节和手部OA，多项研究显示女性中关联更强。这些发现提示2D:4D的变异可能反映发育性和性别依赖性的肌骨骼健康模式，而非因果关系。然而，关于OP的证据仍不足以得出明确结论。未来需要采用标准化评估方法的大规模前瞻性研究来阐明这些关联及其潜在生物学机制。
论文解读：2D:4D比值与骨质疏松症和骨关节炎关联的系统综述
一、研究背景与目的
第二至第四手指长度比（2D:4D）是指食指与无名指长度之比，被认为是产前性激素暴露的间接标志物。较低的2D:4D比值通常反映较高的产前睾酮水平和较低的雌激素暴露，而较高比值则相反。该比值在胎儿发育早期即已确立，并在一生中相对稳定，因此被视为研究发育因素对成年健康影响的潜在标志物。骨关节炎（OA）和骨质疏松症（OP）是全球最常见的慢性肌骨骼疾病，分别以关节软骨退行性变、软骨下骨重塑和关节功能障碍，以及骨量减少和骨微结构破坏为特征，造成巨大个人和社会负担。
已有研究表明，产前激素和发育因素可能影响成年后肌骨骼疾病的易感性。然而，关于2D:4D比值与OA之间关联的研究结果并不一致，而针对OP的研究更少且零散。因此，本系统综述旨在综合现有证据，评估2D:4D比值与OA和OP风险之间的关联，并探讨指长比变异能否揭示肌骨骼健康的发育性和性别依赖模式。研究人员假设较低2D:4D比值与OA风险增加一致相关，而由于可用研究数量有限，OP方面的证据可能不够一致。
二、研究设计与主要方法
该研究通讯作者为?zlem Elvan、Birgül Vural Do?ru和Emine Kaplan Serin，论文发表在《American Journal of Human Biology》。研究人员按照PRISMA指南开展系统综述，并在PROSPERO注册（CRD420261439840）。研究人员于2026年4月至5月在PubMed、Web of Science和Scopus数据库中进行系统检索，检索策略包括“2D:4D”或“digit ratio”或“finger length ratio”联合“osteoarthritis”或“osteoporosis”。纳入标准为成人观察性研究（横断面、病例对照或队列）、以2D:4D为暴露变量、评估OA或OP相关结局，且于2006年1月至2026年5月以英文发表。
方法学质量采用乔安娜·布里格斯研究所（JBI）评估清单评价。三名评审者独立完成文献筛选、数据提取和质量评价，分歧通过讨论解决。最终纳入9项研究，其中8项研究OA，1项研究OP；研究设计包括4项横断面研究、4项病例对照研究和1项前瞻性队列研究。样本量从118到14,511不等。2D:4D的测量方法包括直接卡尺测量、手部X线片测量、视觉指型分类和手部复印后测量等。代表性样本包括澳大利亚14,511名成人的前瞻性队列、俄罗斯楚瓦什人群样本、韩国老年人群样本等。
三、研究结果
（一）OA相关证据
多数研究支持较低2D:4D比值或III型指型（2D<4D）与OA风险增加相关。Zhang等（2008）在英国开展的大规模病例对照研究显示，III型指型与膝OA风险增加显著相关（OR=1.94，95% CI: 1.54–2.44），且女性（OR=3.05）强于男性（OR=1.45），并观察到剂量-反应关系。Ferraro等（2010）同样发现III型指型与影像学膝OA显著相关（OR=2.59），女性关联更强（OR=4.40）。Hussain等（2014）的前瞻性队列研究随访10.5年，发现较低平均2D:4D比值与全膝关节置换风险增加相关（最低三分位HR=1.29），提示长期风险增加。Kalichman等（2018）在俄罗斯人群中发现，女性III型指型与手部OA影像学严重程度和受累关节数量增加相关。Hwang等（2022）针对韩国老年人的研究显示，较低掌骨2D:4D比值与腕掌关节OA独立相关（OR=0.94）。Mustapha等（2024）在马来西亚女性病例对照研究中发现，III型指型在膝OA组（48.8%）显著高于对照组（27.9%）。
部分研究结果不一致。Haugen等（2011）未发现2D:4D比值与膝OA之间的显著关联，但女性低指骨2D:4D比值与手部OA相关，男性与膝关节损伤史相关。Ab Rahman等（2021）未发现2D:4D比值与WOMAC总分及疼痛、僵硬、功能障碍等相关，但发现指长比与体质指数（BMI）显著相关，且BMI与WOMAC总分中等正相关（r=0.643）。
（二）OP相关证据
仅一项研究专门探讨OP。Uzeli等（2026）纳入127名绝经后女性（66名OP患者和61名对照），未发现病例组和对照组之间左右手2D:4D比值的显著差异；右手2D:4D与骨密度和FRAX骨折风险无显著相关性，但左手2D:4D与主要骨质疏松性骨折风险（r=?0.269）和髋部骨折风险（r=?0.257）呈弱负相关。
四、讨论与结论
讨论部分指出，膝OA和手OA的证据较为一致，尤其女性中关联更明显，这与产前雄激素影响软骨细胞增殖、软骨成熟及HOX基因表达等生物学机制相符。不同研究间异质性可能源于OA定义、结局评估和指长测量方法不同，尤其是指骨测量易受骨关节炎畸形和手指创伤影响，而掌骨测量相对更稳定。尽管2D:4D可作为发育影响的终身标志物，但当前证据不支持将其用于诊断、筛查或预后判断。OP方面的证据严重不足，仅一项研究不足以得出任何明确结论。
研究结论可翻译为：本系统综述表明，较低2D:4D比值与OA相关结局相关，尤其是膝关节和手部OA，多项研究提示这些关联在女性中可能更为明显。然而，由于横断面和病例对照研究占主导，这些发现不应被解释为产前激素暴露与OA发展之间存在因果关系的证据。相比之下，关于OP的证据仍不充分，因为仅有一项符合条件的专门研究，无法对2D:4D与OP相关结局的关联作出任何可靠结论。综合来看，这些发现提示2D:4D比值的变异可能有助于理解产前内分泌环境与成年肌骨骼健康之间发育性和性别依赖的联系。2D:4D比值更适合被视为反映发育变异的体表测量指标，而非诊断或预后标志物。未来需要采用标准化指长比测量方法和全面肌骨骼结局的大规模前瞻性研究，以阐明这些关联背后的生物学机制，尤其是其性别特异模式。
