SUCLG2 对 GADD45G 进行去甲基化以激活 p53 通路并抑制结直肠癌的恶性进展

《Cancer Cell International》：SUCLG2 demethylates GADD45G to activate the p53 pathway and inhibit malignant progression in colorectal cancer

　　

摘要

背景

结直肠癌（CRC）的进展仍是临床上的重大挑战，凸显了揭示其调控机制的迫切需求。琥珀酰辅酶A连接酶GDP形成亚基β（SUCLG2）是三羧酸循环中的一种线粒体酶，参与多种细胞过程，但其在CRC中的作用尚不明确。

方法

通过整合生物信息学分析CRC数据集识别SUCLG2，并进行多组学临床验证。通过体外和体内实验评估其功能，并采用转录组学、代谢组学和表观遗传学方法探索其机制。

结果

SUCLG2在CRC中表达显著下调，与TNM分期晚期和不良预后紧密相关。功能实验表明SUCLG2可抑制CRC细胞增殖和异种移植肿瘤生长。机制上，SUCLG2通过S-腺苷甲硫氨酸（SAM）依赖的表观遗传重塑重新激活GADD45G转录，降低细胞内SAM水平，抑制DNA甲基转移酶（DNMT）活性，从而减轻GADD45G启动子的高甲基化。GADD45G被确认为SUCLG2/p53信号轴的关键下游介质，因为其敲低可消除SUCLG2的抑瘤效果。临床验证证实CRC患者中SUCLG2与GADD45G表达之间存在强正相关性，同时与GADD45G启动子甲基化呈负相关。

结论

我们的研究结果确立SUCLG2为一种肿瘤抑制因子，其通过SAM-DNMT表观遗传轴对GADD45G进行去甲基化并重新激活p53介导的生长抑制，凸显了SUCLG2作为CRC预后生物标志物和治疗靶点的潜力。