综述：MED1在癌症中的作用：一种背景依赖的转录调控因子

《Cancer Cell International》：MED1 in cancer: a context-dependent transcriptional regulator

　　

摘要

中介体复合物亚基1（MED1；亦称TRAP220和PBP）是一种非DNA结合型转录共调节因子，其在癌症中看似矛盾的作用无法仅从表达水平加以推断。本综述提出了一种基于证据权重的、以位点和复合物为中心的框架，以调和MED1的悖论。我们区分了因果性的遗传学和机制性数据与临床病理关联，并提出MED1的功能输出取决于谱系特异性转录因子的招募、基因组占据、信号依赖性修饰、染色质状态及细胞环境。直接证据支持MED1依赖性致癌转录在雌激素受体驱动的乳腺癌、雄激素受体驱动的前列腺癌、E2A-PBX1阳性B细胞急性淋巴细胞白血病以及肝细胞肿瘤模型中的作用。相反，MED1缺失在明确的非小细胞肺癌和黑色素瘤模型中促进侵袭性行为，而在结直肠癌和膀胱癌中的发现仍主要为相关性结果。我们进一步评估了MED1在超级增强子相关组装体及转录凝聚体中的富集情况，强调富集本身并不能确立结构或功能上的必要性。最后，我们评估了间接药理学策略和基于RNA的抑制方法，并指出目前尚无经过临床验证的MED1选择性抑制剂或降解剂。通过将研究重点从泛癌表达转向伙伴特异性、位点特异性和模型特异性的依赖性，该框架为选择性靶向致癌性MED1复合物同时保留MED1生理功能提供了可检验的生物标志物和治疗假设。