《American Journal of Primatology》：The Baboon as a Model to Study Human Health and Complex Disease
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狒狒作为人类生物学和疾病模型的价值仍未得到充分认识。尽管猕猴在生物医学研究的许多领域被适当地用作主要的非人灵长类模型，但狒狒提供了一种独特的生物学与实用性特征组合，支持其在转化研究中的更广泛应用。随着谱系化群体(pedigreed colonies)的扩大、基
狒狒作为人类生物学和疾病模型的价值仍未得到充分认识。尽管猕猴在生物医学研究的许多领域被适当地用作主要的非人灵长类模型，但狒狒提供了一种独特的生物学与实用性特征组合，支持其在转化研究中的更广泛应用。随着谱系化群体(pedigreed colonies)的扩大、基因组组装(genome assemblies)的改进、群体遗传资源(population-genetic resources)、转录组数据集(transcriptomic datasets)、组织库(tissue banks)以及长期表型队列(long-term phenotypic cohorts)的发展，狒狒模型的实验价值已显著提升。在本综述中，研究人员评估了狒狒作为人类复杂性疾病模型的适用性，重点涵盖心脏代谢疾病(cardiometabolic disease)、妊娠与胎儿编程(fetal programming)、呼吸道感染(respiratory infection)、疫苗研究(vaccine studies)、衰老(aging)、神经生物学(neurobiology)以及健康的社会决定因素(social determinants of health)。在本综述涉及的各个领域中，狒狒研究不仅再现了人类疾病的临床相关特征，同时还支持实验干预、重复采样、遗传分析以及分子数据与自然发生变异的整合。因此，现有文献支持在转化研究中更广泛地使用狒狒。持续投资于基因组学、单细胞(single-cell)、空间(spatial)及群体规模(population-scale)资源，将使得狒狒模型的独特优势能够更系统地被应用于研究人类复杂性疾病的遗传、发育、生理和环境基础。
**1 引言**
在非人灵长类中，狒狒很少被视为人类生物学和疾病研究的默认模型系统，这一地位通常归属于猕猴，后者自20世纪60年代以来被广泛使用，是特征最明确的灵长类模型。尽管这种侧重是合理的，但也导致狒狒作为广泛适用的转化模型的价值被低估。实际上，狒狒不应仅被视为次要替代品或小众模型，而是在特定研究类别中提供独特的优势，包括体型较大、操作安全性高，以及在某些情境下更适用于模拟人类疾病的生理和生殖特征。在心脏代谢生理学、妊娠与胎儿发育、婴儿呼吸道疾病、持续咳嗽与传播、衰老以及长期表型与基因组数据整合等领域，狒狒提供了转化保真度与实验操作性相结合的独特价值。
**2 狒狒为何常被忽视及其重要性**
狒狒未被充分认识的原因部分是历史性的：猕猴数十年来一直是特征最明确的灵长类模型，是许多传染病和疫苗研究的主要非人灵长类平台；而啮齿类动物因成本更低、饲养更方便且工具资源更丰富而成为大多数动物研究的首选。然而，与猕猴相比，狒狒相对温顺，易于训练，且不携带疱疹B病毒(Herpes B virus)，对人员更安全，简化了操作流程。狒狒体型较大（雄性约17-30 kg，雌性约10-15 kg），允许进行更稳健和持续的实验操作，包括短期和长期间隔内的大体积重复采血，这一优势同样适用于神经影像、心脏代谢表型分析、呼吸生理学和妊娠研究。在生物学特征方面，狒狒的脂质代谢尤其是胆固醇代谢比许多小动物模型更接近人类；雌性狒狒的生殖解剖和生理比其他非猿类模型更接近人类，会阴性皮肤肿胀可无创监测排卵和妊娠时间，妊娠期约163-185天且通常为单胎。狒狒大脑体积较大、前额叶皮层更发达、脑回化程度高于猕猴，在神经影像和神经退行性疾病研究中具有特殊价值。
**3 模型资源基础的变化**
过去十年间，狒狒研究的基础设施显著改善。谱系化群体方面，西南国家灵长类研究中心(SNPRC)自20世纪60年代建立，以橄榄狒狒和黄狒狒为奠基者，现饲养超过1000只动物，维护跨越7代的谱系，并拥有血液和组织库；KCCMR中心饲养约500只无18种特定病原体(SPF18)的动物，对免疫学和异种移植研究至关重要。基因组资源方面，从2016年高度碎片化的黄狒狒组装Pcyn1.0，到橄榄狒狒组装Panu-3.0，再到利用10x链接读长、Oxford Nanopore长读长和Hi-C数据构建的Panubis1.0，组装质量显著提升，注释了21,087个蛋白编码基因和11,295个非编码基因。群体遗传资源方面，基于100只狒狒21-42×深度测序构建的精细遗传变异和重组图谱鉴定了超过2000万个常染色体遗传变异，支持基因型填补和单倍型推断。狒狒杂合度约为人类的三倍，这使其在基因定位和遗传关联研究中具有独特优势。转录组资源方面，11个组织的等位基因特异性表达研究发现63%的注释基因在至少一个组织中表现等位基因特异性表达；时空表达图谱鉴定超过16,000个基因在至少一个组织中呈现昼夜节律表达。
**4 狒狒的心血管和代谢研究**
在心脏代谢疾病领域，狒狒模型的价值在于高胆固醇高脂饮食挑战诱导的表型与人类疾病的关键特征高度相似。一项涉及SNPRC 112只动物的2年饮食挑战研究发现，动脉粥样硬化病变较对照组大2.6-5倍，循环生物标志物包括HDL3C、LDL3C、血管性血友病因子和总抗氧化状态升高，且存在性别和年龄效应。早期病变研究显示白细胞端粒长度缩短且与病变严重程度相关；病变组织鉴定出22个代谢调控相关miRNA，其中多个与人类动脉粥样硬化相关或可作为治疗靶点。遗传分析将LDL-C水平变异关联至SP1、APOF、SOAT2和LRP1基因座，LIPG基因被鉴定为HDL胆固醇水平变异的可能因果决定因素，后续人类研究亦证实LIPG功能缺失变异可升高HDL-C，支持该模型的转化相关性。饮食应答的转录组分析揭示脂肪、肝脏和骨骼肌组织中的表达改变存在组织和性别差异，鉴定出数百个情境特异性表达数量性状基因座(eQTLs)，此类基因富集于人类代谢疾病相关基因。此外，狒狒是猪心脏异种移植研究的领先模型，转基因猪品系与免疫抑制方案的组合使移植存活从数小时延长至数月，为等待移植患者提供潜在"桥接"方案。
**5 发育、生殖与胎儿编程**
狒狒生殖周期平均32天，妊娠期163-185天，单胎，生殖衰老模式（约16-18岁生育力下降，约26岁生殖衰老）与人类相似。母体肥胖模型中，高脂饮食诱导的肥胖狒狒在晚期妊娠出现应激相关蛋白上调，胎儿脑和胰腺氧化应激增加；胎心中miR-21表达上调（与人类心脏纤维化相关）、miR-29表达降低，胎儿肝脏中CYP3A和CYP2B6活性降低，并鉴定出TCA循环、蛋白酶体功能、氧化磷酸化
