《Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry》：Maternal Influenza Infection During Pregnancy and Risk of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Offspring
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目的：孕期母体感染被认为与后代神经发育障碍相关，但关于流感感染及抗病毒治疗的证据仍有限。本研究探讨了孕期母体流感感染及产前奥司他韦暴露与后代注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）之间的关
目的：孕期母体感染被认为与后代神经发育障碍相关，但关于流感感染及抗病毒治疗的证据仍有限。本研究探讨了孕期母体流感感染及产前奥司他韦暴露与后代注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）之间的关联。
方法：研究人员进行了一项覆盖中国台湾地区全人口的前瞻性出生队列研究，纳入2004年至2015年间出生的2,231,264对母婴。孕期母体流感感染通过医疗记录识别，并按孕期（孕早期、孕中期、孕晚期）进行分类。后代ADHD采用国际疾病分类第九版临床修订版（International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification，ICD-9-CM）和第十版临床修订版（International Classification of Diseases, Tenth Revision, Clinical Modification，ICD-10-CM）编码进行确定。研究人员采用Cox比例风险模型和同胞比较分析估计调整风险比（adjusted hazard ratios，aHRs）及95%置信区间（confidence intervals，CIs），并调整了母体特征、合并症及子代相关因素。
结果：在随访期间，有116,080名（5.2%）母亲在孕期被诊断为流感。此外，未暴露组有102,717名儿童（4.86%）和暴露组有6,620名儿童（5.36%）被诊断为ADHD。在部分调整模型中，孕期任意时期的母体流感暴露与后代ADHD之间存在较小但具有统计学意义的关联（aHR 1.04，95% CI 1.02–1.06）。然而，在考虑了共享家族和遗传因素的同胞比较分析中，该关联不再显著（aHR 1.02，95% CI 0.96–1.08）。在同胞比较模型中，流感感染母亲产前暴露于奥司他韦与后代ADHD风险增加无显著关联（aHR 0.46，95% CI 0.08–2.67）。
结论：研究人员的初步分析提示孕期母体流感感染与后代ADHD之间存在非常小但具有统计学意义的关联，但同胞比较分析未发现显著风险，提示存在家族混杂。此外，产前奥司他韦暴露可能不会增加ADHD风险，支持妊娠期间抗病毒管理的安全性。
注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）是一种以注意力持续缺陷和/或与年龄发育水平不相称的多动-冲动行为为特征的神经发育障碍，患病率约为5%–7%，常伴随精神健康问题、学业及社会功能损害、反社会行为及死亡风险升高。健康与疾病的发育起源（developmental origins of health and disease，DOHaD）假说认为，受孕前后、孕期及产后早期的环境应激源可对后代终生健康产生长远影响。既往研究发现ADHD患儿存在季节性出生模式，提示孕期呼吸道感染，特别是冬春季高发的流感可能参与其中。动物模型及流行病学研究亦显示，孕期流感感染可能影响后代神经精神发育，但其具体机制尚未阐明。奥司他韦（商品名达菲）是目前应用最广泛的神经氨酸酶抑制剂（neuraminidase inhibitor，NAI），已有研究报道孕期暴露于奥司他韦与早产、低Apgar评分及胎儿生长受损无显著关联，但孕期流感感染及奥司他韦暴露对后代ADHD风险的影响此前缺乏系统评估。针对上述问题，研究人员利用中国台湾地区全人口数据库开展了大规模出生队列研究，旨在评估孕期母体流感感染及产前奥司他韦暴露与后代ADHD发病风险的关联。该论文发表在《Journal of the American Academy of Child 》。
研究人员利用台湾全民健康保险数据库（National Health Insurance Database，NHID）、母婴健康数据库（Maternal and Child Health Database，MCHD）及出生证明申请档案，构建了覆盖2004年–2015年出生、共2,231,264对母婴的全人口出生队列。孕期流感感染依据门诊及住院记录的ICD-9-CM编码487.x、488.x及ICD-10-CM编码J09.x、J10.x、J11.x识别，并按受孕后天数分为孕早期、孕中期和孕晚期。后代ADHD诊断要求至少1次住院或至少3次门诊记录，随访至2021年12月31日。统计方法采用Cox比例风险模型估计风险比（hazard ratio，HR）及95%置信区间（confidence interval，CI），并以母亲为聚类单位采用稳健方差估计；进一步通过同胞比较分析控制共享
