增强产物选择性：使用仿生锰催化剂的N,N-二甲基苯胺衍生物N-甲酰化的新催化方法

《Organic Chemistry Frontiers》：Enhanced product selectivity: a new catalytic approach for the N-formylation of N,N-dimethylaniline derivatives using bio-inspired manganese catalystsOpen Access

　　

N-甲酰化胺（N-formylated amines）代表了一类重要的合成砌块，用于构建多种生物活性和复杂分子。本文报道了一种高效的催化路线，利用富电子的线性四齿氨基吡啶锰(II)配合物（manganese(II) complex）合成N-甲酰化胺。该研究人员的催化体系由乙腈中的Mn(dMMbpbp)/H₂O₂/2-乙基己酸组成，与三齿和五齿铁及锰配合物所报道的典型选择性相反，该体系优先实现N,N-二甲基苯胺（N,N-dimethylanilines）的N-甲酰化（N-formylation）而非N-脱甲基化（N-demethylation）。动力学研究表明，该反应通过逐步路径进行，其中N-脱甲基化产物在催化过程中比N-甲酰化产物更早形成。研究人员提出，观察到的N-甲酰化选择性源于富电子锰配合物的使用和底物电子效应的共同作用。总体而言，该催化体系在仿生C–H氧化反应中，对富电子底物实现了迄今报道的最高产率和增强的N-甲酰化产物选择性。

N-甲酰胺类化合物是合成药物、多肽及多种复杂生物活性分子的重要砌块。传统N-甲酰化方法，如胺与CO或HCOOH的直接偶联，以及使用H₂、硅烷或硼烷作为还原剂的CO₂还原甲酰化，往往需要高温高压、贵金属催化剂，并伴随过度还原等副反应。近年来发展的氧化性N-甲酰化方法利用甲醇、甲酸或甲醛作为可持续C1源，可在温和条件下进行，但主要局限于伯胺和仲胺。对于叔芳香胺（如N,N-二甲基苯胺，DMA）的N-甲酰化，仅有光诱导和Fe^III催化等少数报道。在仿生催化领域，铁和锰配合物氧化DMA时通常优先发生N-脱甲基化而非N-甲酰化。因此，开发温和条件下由DMA衍生物选择性合成N-甲酰化产物的可持续方法具有重要意义。

研究人员报道了一种基于富电子线性四齿氨基吡啶锰(II)配合物Mn(dMMbpbp)的高效催化体系，在乙腈中以H₂O₂为氧化剂、2-乙基己酸（2-EHA）为添加剂，0 °C条件下实现了N,N-二甲基苯胺衍生物的高选择性N-甲酰化。该体系对富电子底物获得的N-甲酰化产率（48–74%）和选择性（最高83%）是迄今仿生C–H氧化反应中报道的最高值。论文发表在《Organic Chemistry Frontiers》。

主要技术方法方面，研究人员采用3 mol%的Mn(dMMbpbp)为催化剂，2当量H₂O₂为氧化剂，4当量2-EHA为添加剂，在乙腈溶剂中于0 °C反应，氧化剂通过注射泵在60分钟内缓慢加入。产物通过气相色谱（GC）以甲基对苯二酚为内标定量。通过2,4-二硝基苯肼（DNHP）衍生化结合GC-FID/GC-MS检测甲醛。动力学实验在不同时间点取样分析底物转化和产物分布随时间的变化。底物范围研究涵盖系列对位和邻位取代的DMA衍生物以及不同N-烷基苯胺衍生物。

在反应条件优化中，研究人员筛选了不同羧酸添加剂，发现2-EHA效果最佳，可在99%转化率下获得48%的N-甲酰化产物和70%的选择性。乙酸等短链酸产率较低；卤代酸强烈偏向N-脱甲基化；强酸三氟乙酸因质子化配体导致催化剂失活。溶剂研究表明，氟化醇类（TFE、HFIP）中反应转向自由基偶联产物，乙腈为最优溶剂。延长氧化剂加入时间至60分钟显著提高了N-甲酰化产率和质量平衡。

底物范围研究显示，对位给电子取代基（Me、t-Bu）有利于N-甲酰化，其中4-tBu-DMA获得72%的N-甲酰化产率和83%选择性；对位吸电子基团（CF₃、CHO、CN、NO₂）偏向N-脱甲基化，其中CN和NO₂取代底物完全不产生N-甲酰化产物。邻位取代基的电子效应与对位类似，但空间位阻导致转化率下降。使用N-甲基二苯胺、N-甲基苯胺（NMA）和N-甲基甲酰苯胺（NMF）作为底物的实验表明，氮孤对电子的可用性对反应活性至关重要。加入自由基捕获剂TEMPO后，富电子底物的N-甲酰化选择性降低，质量平衡改善，表明自由基途径参与。对于含苄基的底物，如N,N-二甲基苄胺，主要发生氧化脱苄基生成苯甲醛，而非N-甲酰化。

逐步反应路径的证据来自时间曲线：N-脱甲基化产物A在反应约3分钟开始形成，于42分钟达到最大21%后下降至8%；N-甲酰化产物B在6分钟后开始形成，于35分钟超过A，最终稳定在25%。这表明A先形成并进一步转化为B。通过DNHP衍生化检测到甲醛生成，证实反应中产生HCHO。以NMA和甲醛为底物的实验表明在催化条件下二者可转化为NMF，支持逐步路径。

机理提案部分，研究人员基于文献和动力学数据提出了多条可能的路径，包括氢原子转移（HAT）、单电子转移（SET）和氧原子转移（OAT），这些路径汇合形成关键的甲醇胺中间体。甲醇胺可逆地分解为N-脱甲基化产物和甲醛，或被进一步氧化为N-甲酰化产物。SET路径得到取代基效应的支持：给电子基团稳定氮中心自由基阳离子，提高转化率。HAT路径则因氮孤对电子不可及时反应受抑而得到间接支持。OAT路径涉及氮氧化物中间体，与TEMPO存在时选择性变化一致。

N-甲酰化选择性的驱动力被归因于富电子N2Py2锰配合物的独特反应性与底物电子效应的结合。富电子底物形成的甲醇胺中间体更容易被二次氧化为N-甲酰化产物，而吸电子底物则更难被氧化，因而倾向于分解为N-脱甲基化产物。此外，富电子N-甲基苯胺与甲醛的反应也更有利于生成甲醇胺，推动平衡向N-甲酰化方向移动。

总之，研究人员开发了一种新的催化方案，在温和条件下利用H₂O₂和锰配合物实现了N,N-二甲基苯胺衍生物的选择性N-甲酰化，通过优化催化剂和条件，对富电子底物获得了高选择性和高产率。反应经过逐步路径，通过关键的甲醇胺中间体生成产物。该工作为仿生催化氧化中调控产物选择性提供了新思路，并扩展了N-甲酰化的底物范围。