基于机器学习的细胞衰老定义揭示其在肺腺癌中的促衰老潜在意义

《Genome Medicine》：Machine learning-based definition of cellular senescence reveals pro-senescence potential implications in lung adenocarcinoma

　　

摘要

背景

尽管越来越多的证据表明细胞衰老与肿瘤进展相关，但在不同类型的癌症中客观量化衰老细胞负荷的方法学挑战，仍持续限制着机制研究和临床转化。

方法

为建立稳健的量化框架，我们整理了一个包含888个转录组谱的综合文库，涵盖多种细胞类型和衰老诱导条件。在严格的标准化和批次效应校正后，我们采用Boruta算法推导出稳定的共识细胞衰老相关基因特征（CSGS）。通过在严格的交叉验证框架内对十种机器学习算法进行基准测试，我们开发了预测性细胞衰老模型（PreCSenM），该模型整合CSGS以计算连续的细胞衰老（CS）评分，作为衰老水平的标准化指标。

结果

基准测试分析表明，PreCSenM表现出稳健且一致的性能，在正常和癌症转录组数据集中均提供了比现有方法更可靠的衰老状态预测。在肺腺癌（LUAD）中，PreCSenM确定CS评分是临床预后的稳健预测因子。多组学分析进一步揭示，较高的CS水平与更大的基因组稳定性和增强的免疫相关特征相关，这与临床观察结果一致。值得注意的是，利用PreCSenM进行的药物发现鉴定出组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACis）是LUAD中CS的强效诱导剂。对HDACi处理细胞的转录和表观遗传谱分析确定FOSB是推动CS的核心转录因子，且FOSB敲低可降低HDACi诱导的衰老。

结论

本研究确立了PreCSenM作为一种多维衰老量化工具，将计算预测与临床相关性和机制验证相结合，以促进精准肿瘤学中的衰老定向治疗。用户可访问的PreCSenM网页门户地址为：http://precsenm.bmicc.org/。