空间速度控制的化学选择性伪氧化：合成evocalcet的汇聚流动平台

《RSC Advances》：Space-velocity-governed chemoselective pseudo-oxidation: a convergent flow platform for the synthesis of evocalcetOpen Access

　　

研究人员报道了一种完全氢介导的钙受体激动剂evocalcet的连续流动合成，利用基于摩尔的空间速度(SV)作为多相催化流动反应中的可编程化学选择性参数。SV的精确调节能够截获在间歇体系中易于过度氧化或发生不希望的加氢的反应性中间体。关键的脱水/脱氢N-芳基化反应使用DMPSi-Pdⁱⁱ/AC-CP(1)催化剂实现，该催化剂表现出优异的化学选择性，以高达90%的产率提供所需的偶联产物。依赖于SV的控制在两种前体的汇聚制备中也至关重要：在高SV条件下，苯酚衍生物的部分还原选择性地以高生产率生成相应的环己酮，而选择性的Cbz脱保护在不发生苄基断裂的情况下完成。总的来说，这些结果表明，基于摩尔的SV比传统的停留时间(τ)更决定性地控制化学选择性结果，确立了一个独立于简单浓度或反应减速效应的流动强度基本描述符。这三个氢介导转化的整合使得evocalcet酯以79%的产率形成，随后水解得到高纯度的evocalcet。这项研究确立了SV控制的氧化还原调节作为一种强大的、通用的策略，用于可持续和选择性地合成复杂的、功能化的化学骨架。

在有机合成中，精确调控分子的氧化还原状态是一项核心挑战。虽然实现完全还原或完全氧化通常较为直接，但将复杂分子稳定在特定的中间氧化态却十分困难。传统间歇反应器中，底物均匀暴露于催化活性位点，容易导致过度反应或化学选择性下降，尤其在含氮复杂分子中更为突出。连续流动化学虽可通过停留时间(τ)控制反应进程，但在多相催化体系中，底物与活性位点的相互作用需要超越绝对接触时间的维度描述符。为此，研究人员提出了基于摩尔的空间速度(SV)，即单位时间反应物摩尔流量除以反应器中催化活性位点的摩尔量，用以表征催化剂所承受的“流动强度”。SV可独立于τ调控反应轨迹，为复杂氧化还原网络的选择性干预提供了新思路。

本研究的对象是钙受体激动剂evocalcet——一种较西那卡塞具有更好安全性和耐受性的下一代拟钙剂。传统构建其核心N-芳基吡咯烷结构依赖Buchwald–Hartwig胺化，需要预活化芳基卤化物和化学计量碱，产生盐废物。作为可持续替代方案，脱水/脱氢N-芳基化（伪氧化过程）通过氢转移偶联胺与酮，仅生成水和氢化受体。然而，将该方法应用于立体密集的药物活性分子(API)时，需与吡咯烷环芳构化及苄基氢解等副反应竞争。为此，研究人员设计了一种全氢介导的汇聚式连续流动平台，以SV作为程序化化学选择性参数，实现了evocalcet的高效合成。该工作发表在《RSC Advances》上。

关键技术方法包括：设计并制备DMPSi-Pdⁱⁱ/AC-CP多相催化剂，其中AC为活性炭，CP为磷酸钙，DMPSi为二甲基聚硅烷；采用X射线光电子能谱(XPS)表征Pd电子态；所有流动反应均在填充柱式反应器中进行，通过调节流速和催化剂填充量设定摩尔基准SV；产物经¹H-NMR定量。三种氢介导反应分别使用自制的DMPSi-Pdⁱⁱ/AC-CP催化剂、商用Pd/C和Pd(OH)₂/C。

研究结果按小标题分述如下：

**催化剂体系的理性设计（Rational design of the DMPSi-Pdⁱⁱ/AC-CP catalyst system）**：以环己酮与吗啉的N-芳基化为模型反应，通过逐步增大SV筛选催化剂。结果表明，商用Pd(OH)₂/C在SV=6 h^?1时产率仅57%，高SV下急剧下降；而DMPSi-(0.68)Pdⁱⁱ/AC-CP(3)在相同条件下产率70%。进一步优化Pd负载量及AC:CP比例后，DMPSi-(0.11)Pdⁱⁱ/AC-CP(1)在SV=6 h^?1时产率达97%，即便在SV=19 h^?1仍保持76%产率。

**负载钯的电子态与氧化还原柔性：AC-CP载体的作用（Electronic states and redox flexibility of supported palladium: the role of the AC-CP support）**：XPS分析显示，AC:CP比例显著影响Pd物种价态。CP含量高的载体促使Pd自发还原为Pd(0)，而AC含量高的载体则有利于Pdⁱⁱ稳定。最优催化剂DMPSi-(0.11)Pdⁱⁱ/AC-CP(1)含有平衡的Pd(0)/Pdⁱⁱ混合种群，这种“氧化还原柔性”对协同脱水/脱氢途径至关重要，既可促进初始氢夺取，又能防止催化剂表面不可逆过度还原。

**定义摩尔基准空间速度为流动强度参数（Defining molar-based space velocity as a flow intensity parameter）**：在evocalcet骨架合成中，低SV（1.8 h^?1）导致过度氧化产物N-苯基吡咯和氢解产物1-乙基萘大量生成，目标产物仅少量。当Pd量减半使SV升至3.6 h^?1时，副反应显著抑制，目标N-芳基吡咯烷产率提高至55%。两组条件停留时间τ几乎相同（约11.5 min），进一步用双倍体积反应器延长τ但保持SV不变，产率基本不变，证明SV独立于τ决定化学选择性。

**全流动合成evocalcet：截获伪氧化路径（Total flow synthesis of evocalcet: intercepting the pseudo-oxidative manifold）**：在合成evocalcet甲酯11时，确定SV≥4.2 h^?1为最优操作区间。通过将苯乙烯浓度提高至0.105 M、二胺浓度调至0.056 M，并引入装有MS 4A分子筛的预调节区促进原位脱水，产物11产率提升至90%，时空产率达2.81 g h^?1 dL^?1。

**前体的汇聚制备：SV与停留时间的解耦（Convergent preparation of precursors: decoupling SV and residence time）**：在苯酚衍生物12的部分还原中，低SV下缩短τ仅能小幅提高选择性；而将SV增至22 h^?1、τ=9 min时，目标环己酮10的选择性和产率达到98%。进一步缩短τ至4.3 min无额外收益，表明SV是氧化还原轨迹的主要决定因素。在Cbz保护胺14的氢解中，初始低SV（2.0 h^?1）导致约10%苄基C–N断裂副产物；优化至SV=7.2 h^?1时，τ反而延长至5.2 min，却完全抑制了副反应，定量得到二胺5，证明SV是比绝对接触时间更基本的控制参数。

**集成模块化合成与evocalcet类似物的拓展（Integrated modular synthesis and expansion of evocalcet analogues）**：将部分还原所得酮10（0.24 M o-xylene溶液稀释至0.035 M）与Cbz脱保护所得二胺5（0.056 M，含0.105 M苯乙烯）直接进样至装有DMPSi-(0.11)Pdⁱⁱ/AC-CP(1)的反应器，在SV=3.2 h^?1下连续运行，evocalcet甲酯11产率达79%。ICP分析表明Pd浸出低于检测限。该粗酯经批次水解后得到纯度合格的evocalcet，分离产率60%（以粗溶液计）。此外，使用不同苯酚衍生物15和16，经相同的部分氢化和N-芳基化模块，分别以80%和88%的两步产率获得类似物19和20；直接使用环己酮时，母体骨架产率达97%。

讨论部分强调，SV作为流动强度参数，能够超越传统τ调控多相催化流动反应中的竞争氧化还原路径，是实现复杂API精确合成的关键。结论指出，研究人员开发了稳健的全氢介导连续流动平台，通过SV精确调控竞争氧化还原路径，实现了evocalcet及其结构类似物的合成。关键N-芳基化通过DMPSi-Pdⁱⁱ/AC-CP催化剂实现，其Pd(0)/Pdⁱⁱ协同界面确保了高SV下的优异性能。前体合成中，高SV有效抑制过度还原和氢解。集成后evocalcet酯产率79%，并可高效转化为最终API。该工作确立了SV作为现代合成化学中基本描述符的地位，为可持续、高选择性地合成复杂功能分子提供了通用策略。