《Journal of Cardiac Failure》：Beyond Tacrolimus: Toward Personalized Immunosuppression in Heart Transplantation
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摘要心脏移植仍然是终末期心力衰竭的确定性治疗方法，而当代免疫抑制方案——通常包括钙调神经磷酸酶抑制剂、抗增殖药物和糖皮质激素，并辅以最低限度的预防性个体化调整——在面对受者免疫生物学、药代动力学、合并症负担和同种免疫风险的巨大异质性时仍显不足。本文从4个领域审查了心脏移植中个
摘要
心脏移植仍然是终末期心力衰竭的确定性治疗方法，而当代免疫抑制方案——通常包括钙调神经磷酸酶抑制剂、抗增殖药物和糖皮质激素，并辅以最低限度的预防性个体化调整——在面对受者免疫生物学、药代动力学、合并症负担和同种免疫风险的巨大异质性时仍显不足。本文从4个领域审查了心脏移植中个性化免疫抑制的必要性。首先，我们梳理了当前免疫抑制的全景图，识别了关键差距，并讨论了新兴策略。其次，我们回顾了移植后免疫监测和分子生物标志物的不断发展工具箱，包括供者特异性抗体、基因表达谱分析、供者来源无细胞DNA以及开发中的新技术，评估了它们的临床证据、性能特征和局限性。第三，我们提出了一个将现有工具整合为复合风险评估的框架，并为开发新的个体化管理方法提供思路。最后，我们概述了该领域的未来方向，包括移植前移植物基因编辑、人工智能辅助的供者-受者匹配以及持续风险评估。要实现心脏移植中个性化免疫抑制的潜力，不仅需要更广泛经过验证的生物标志物和整合风险评分，还需要新型实用性试验设计和替代终点，以支持下一代治疗药物的开发。
引言
通过获取、保存和供者选择标准方面的创新，可供移植的供者池不断扩大，导致心脏移植（HT）量逐年持续增加。1 与此同时，心脏移植受者的特征也变得越来越复杂，包括年龄较大的患者、更高的合并症负担、越来越多使用暂时性和/或永久性机械循环支持、高度致敏的受者，以及日益增加的多器官和再移植候选人比例。1, 2, 3, 4 尽管供者和受者特征发生了这些深刻变化，但在过去20年间，移植后的生存率基本保持不变。1,5
免疫抑制是移植后护理的基石，但其应用本质上是个体化的过程。没有任何两位受者在移植后会经历相同的风险-获益平衡，即排斥反应、感染、药物毒性和合并症负担之间的权衡；对于任何特定患者而言，最佳方案受受者免疫生物学、供者器官特征、代谢特征以及影响药物暴露的药理学因素所塑造。至关重要的是，这种平衡并非静态，同种移植物排斥和感染之间的竞争风险会随时间动态变化——移植后早期需要更密集的免疫抑制以防止排斥反应，而后期阶段则日益由过度免疫抑制的累积危害所主导，包括感染、恶性肿瘤和终末器官毒性。
大多数心脏移植研究关注的是术后一年结局，但许多与移植患者最为相关的结局却是随着时间推移发生的，包括心脏同种异体移植物血管病（CAV）、移植物功能衰竭、肾衰竭和恶性肿瘤。该领域越来越认识到需要基于精准医学的免疫抑制策略，从"一刀切"的方法中走出来。
章节摘要
诱导治疗
在约50%的心脏移植项目中常规使用诱导免疫抑制。6 药物选择基于免疫学风险（如致敏患者、年轻患者、女性、再移植或黑人种族）、肾功能以及中心的临床实践。兔抗胸腺细胞球蛋白（rATG）是一种多克隆T细胞耗竭抗体，优先用于高风险受者，包括致敏患者或正在进行再移植的患者。白细胞介素-2受体拮抗剂（IL-2Ras），如
不断演进的移植后免疫监测工具箱
要实现个性化免疫抑制的潜力，需要强大的同种移植物监测和免疫监测工具。经胸超声心动图虽然无创且广泛可用，但存在观察者间和观察者内变异，且影像学上的结构或功能变化通常滞后于潜在的病理组织学损伤。心内膜活检具有侵入性、资源消耗大，并伴随操作风险；它还受到观察者间
供者特异性抗体
供者特异性人类白细胞抗原（HLA）抗体（DSAs）监测是指南推荐的移植后监测组成部分，建议在移植后1、3、6和12个月进行筛查，此后每年一次。此外，在免疫抑制减量或怀疑抗体介导排斥时也应进行检测。2,16 DSA作为同种免疫激活的标志物，会增加未来排斥反应的风险，特别是导致移植物衰竭的抗体介导排斥
转曲十瘤病毒
转曲十瘤病毒（TTV）是一种小型无致病性单链DNA环状病毒，存在于80%–90%的人群中。TTV的复制受T细胞调控，可通过聚合酶链反应或测序从人类血浆样本中测定病毒载量。因此，它有可能作为实体器官移植受者免疫系统功能和净免疫抑制水平的替代指标进行纵向监测。42,43 由于TTV的复制受
当代时代免疫抑制的个性化
尽管在比较各种免疫抑制策略疗效方面的临床试验尚缺乏，但基于其他实体器官移植人群研究的推断、回顾性分析、集体临床经验以及对某些药物作用机制的理解，一些项目已根据患者的风险特征个性化免疫抑制方案。此外，这些分子技术和药物的可及性在
结论
心脏移植中进行个性化免疫抑制的迫切性显而易见；现代移植受者过于异质化，且排斥反应、感染、恶性肿瘤和药物毒性等竞争风险存在太大的个体差异，使得基于人群的"一刀切"方法已不再足够。本文综述的生物标志物和监测工具，涵盖血清学、基因组学、功能学、转录组学和分子平台，共同为深入了解不断演变的免疫状态
资金支持
ART由美国国立卫生研究院 R01A\170728资助。PS由美国国立卫生研究院 R01HL173248和美国心脏协会/Enduring Hearts基金会 24TRAPHT1248960的资助资金支持。
CRediT作者贡献声明
MARC D. SAMSKY： 撰写——审阅与编辑，撰写——原稿，项目管理，方法论，调查，数据整理，概念化。MARYJANE A. FARR： 撰写——审阅与编辑，概念化。ADITYA G. PARIKH： 撰写——审阅与编辑，概念化。YASBANOO MOAYEDI： 撰写——审阅与编辑，概念化。ANAT R. TAMBUR： 撰写——审阅与编辑，概念化。PALAK SHAH： 撰写——审阅与编辑，撰写——原稿，指导，
利益披露
PS报告为Natera提供咨询，并持有Procyrion的股票激励。MDS、MF、AP和YM无利益披露。
生成式AI及AI辅助技术声明
在本工作准备过程中，作者使用了Claude和ChatGPT等AI工具进行研究。所有原创撰写、修订和编辑均由作者独自完成，作者对出版物内容承担全部责任。
MARC D. SAMSKY|MARYJANE A. FARR|ADITYA G. PARIKH|YASBANOO MOAYEDI|ANAT R. TAMBUR|PALAK SHAH
美国伊利诺伊州芝加哥，西北大学费恩伯格医学院，心脏科
