铱/铑催化的角鲨烯氢化反应：获得立构规整的角鲨烷

《RSC Advances》：Ir/Rh-catalyzed hydrogenation of squalene: access to stereoregular squalaneOpen Access

　　

催化立体选择性氢化未官能化的多烯仍然是一个重大挑战，因为在没有导向基团的情况下必须生成多个立体中心。研究人员研究了角鲨烯（squalene，SQE）——一种含有六个孤立的三取代双键的柔性烃——作为评估未官能化多烯完全氢化过程中立体化学偏向的严格底物。对基于Rh和Ir的均相催化剂进行评估后，发现一种Ir–P,N配合物能够促进角鲨烯完全转化为角鲨烷（squalane，SQA），同时诱导高度非统计的非对映体分布，非对映体过量（diastereomeric excess，d.e.）高达90%。立体化学结果通过粗反应混合物的¹³C NMR波谱直接定量，无需衍生化或色谱分离。使用埋藏体积分析（buried-volume analysis）比较了选择性Ir催化剂与代表性非选择性体系的立体环境，为观察到的行为提供了定性解释。据研究人员所知，这项工作首次提供了催化获得立构规整角鲨烷的途径，并建立了一种实用的基于NMR的方法来评估氢化类异戊二烯烃中的立体化学偏向。

催化不对称氢化是合成光学活性分子的重要原子经济性策略，但对于不含配位官能团的未官能化烯烃，其立体选择性氢化仍极具挑战。原因在于缺乏导向基团时，多个立体中心的生成完全依赖于催化剂对烷基取代基的微弱空间识别。多烯底物因含有多个孤立双键，完全氢化后产生多个立体中心，最终产物分布是多次氢化事件的累积结果，且异构体数量随双键数目急剧增加，给产物分析带来巨大困难。角鲨烯（squalene，SQE）是一种含有六个孤立三取代双键的柔性无官能团烃类，其完全氢化产物角鲨烷（squalane，SQA）在化妆品、制药等领域应用广泛，但此前尚无催化剂能够控制其氢化过程的立体化学偏向。为此，研究人员以角鲨烯为模型底物，系统评估了多种均相催化剂在未官能化多烯完全氢化中的效率与立体诱导能力。该研究发表于《RSC Advances》。

研究人员采用Freeslate并行压力反应器（PPR）平台，在标准化微型化条件下（T = 50 °C，p(H₂) = 200 psi，1.2 mol%催化剂载量）对5种铱基配合物、10种铑基配合物（对应5对对映体）及作为非选择性基准的Pd/C进行了氢化筛选。氢化效率通过粗反应混合物的¹H NMR谱直接测定，无需产物分离；立体化学结果则通过定量¹³C NMR谱评估，利用角鲨烷中诊断性亚甲基C11共振的裂分模式计算非对映体过量（diastereomeric excess，d.e.）。此外，研究人员使用Cavallo埋藏体积分析（SambVca 2.0）对选择性催化剂与非选择性催化剂的活性口袋进行了定性比较。

在底物与催化体系研究中，角鲨烯的四个内双键为反式构型且前手性，六个双键化学环境相似，且无任何配位基团，因此严格考验催化剂在无导向作用下的立体识别能力。催化剂库包括五种与Pfaltz型Ir–P,N体系相关的铱配合物（Ir-1、Ir-2、Ir-3-R、Ir-3-S等）和十种铑配合物。

在催化剂筛选与氢化效率研究中，所有铱基配合物均表现出与Pd/C相当的完全氢化能力，将角鲨烯定量转化为角鲨烷；而铑基催化剂活性较低且波动较大，仅有五个配合物达到94%–98%的氢化效率，且未观察到明确的构效趋势。该结果与铱催化剂在空间位阻未官能化烯烃氢化中的已知优势一致。

在立体化学结果的定量¹³C NMR评估中，非选择性Pd/C氢化产物呈现统计分布，各共振峰等强度；除Ir-3-S外，其他铱催化剂和所有铑催化剂也均无可测量的立体诱导。而Ir-3-S催化所得角鲨烷的¹³C NMR谱显著简化，对C11区域定量积分显示非对映体过量约为90%，重复实验误差在±2%以内。这是首次催化获得立构规整的角鲨烷。

在催化剂立体环境定性比较中，埋藏体积分析显示选择性催化剂Ir-3-S具有明显的C1对称性：两个空象限占有率相近（%V_Bur = 33.5和36.5），两个占据象限差异显著（%V_Bur = 52.5和62.1）。相比之下，非选择性的Rh-1-RR和Ir-1-RR具有更接近C2对称的活性口袋，空间区分能力较弱。这种可接近的非对称活性口袋可能有利于底物的优先取向，从而产生立体偏向。

讨论部分指出，Ir-3-S的行为与Ir–P,N催化剂对配体立体环境的敏感性一致，但详细的机理归属超出了当前研究范围。结论部分可总结为：研究人员证明了通过完全氢化柔性未官能化多烯可以获得立体化学偏向的角鲨烷分布。在标准条件下，所有铱基配合物均实现完全氢化，而铑基催化剂活性较低且多变。Ir-3-S同时实现了完全氢化和显著的立体诱导，得到非对映体过量约90%的角鲨烷。该工作首次实现了立构规整角鲨烷的催化合成，并通过并行微型化筛选与直接NMR分析建立了评估复杂类异戊二烯烃氢化立体化学偏向的实用方法，为研究立体规整性对饱和类异戊二烯烃物理化学及生物学性质的影响提供了新的平台。