综述：催化[6 + 3]环加成反应合成中环体系：一篇批判性综述

《RSC Advances》：Catalytic [6 + 3] cycloaddition for the synthesis of medium-sized ring systems: a critical reviewOpen Access

　　

中环体系是众多天然产物、生物活性分子和药物产品中的重要结构单元。然而，由于不利的熵因素、跨环张力和构象柔性，其合成仍具挑战性。在已有的合成策略中，[6 + 3]环加成和形式环化策略已成为构建九元碳环和杂环、稠环及桥环中环骨架的一种高效且原子经济的方法。自2000年以来，在开发能够在温和条件下实现高效、选择性[6 + 3]环加成过程的催化体系方面已取得显著进展。本综述总结了自2000年以来[6 + 3]环加成反应的最新进展，特别强调了过渡金属催化、路易斯酸催化和有机催化剂的作用，以及它们在[6 + 3]环加成中的底物范围扩展和立体控制策略。

1. 2.
   催化促进的[6 + 3]环加成反应

2.1. 金属催化的[6 + 3]环加成

金属催化的[6 + 3]环加成反应为构建九元碳环和杂环骨架提供了一种高效策略。催化性能由金属中心、配体环境和底物电子效应共同决定，这些因素综合影响反应路径、中间体稳定性以及化学选择性、区域选择性和立体选择性。根据所用金属的不同，活化可通过π配位、氧化加成、金属偶极体的生成或路易斯酸活化等方式进行。

2.1.1. 钯催化的[6 + 3]环加成和形式[6 + 3]环化反应

钯催化剂因其多功能的配位能力、可调的电子性质以及通过π络合和氧化加成/还原消除途径活化π组分的能力，在环加成化学中受到广泛关注。钯能够稳定反应性中间体（如两性离子或偶极物种），并促进选择性C–C和C-杂原子键的形成，使其成为在温和条件下构建复杂环状骨架的有效催化剂。

Chen等人开发了2-(4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-基)丙烯酸酯与氨基三亚甲基甲烷（amino-TMM）的Pd催化对映选择性形式(6 + 3)环化反应，得到九元杂环化合物。手性配体筛选表明配体A1最为有效，可获得高达75%的产率和93%的对映体过量（ee）。优化条件采用Pd₂(dba)₃/A1体系，在CH₂Cl₂中于0 °C下进行。反应机理研究表明，amino-TMM在Pd(0)/A1催化剂存在下经脱羧生成两性离子π-烯丙基钯中间体，随后该中间体的亲核碳对缺电子的丙烯酸酯进行区域选择性Michael加成，最后经分子内烯丙基取代反应得到九元(6 + 3)环加合物。

Xie等人探索了N-亚氨基异喹啉鎓叶立德与2-乙烯基氧杂环丁烷的钯催化[6 + 3]偶极环加成反应，合成九元N,N,O-杂环化合物。Pd(PPh₃)₄被确定为最有效的催化剂，额外添加三苯基膦（PPh₃）作为配体可进一步提高环加合物的产率。增加氧杂环丁烷的用量可抑制β-H消除，以98%的产率得到目标产物。机理研究表明，反应由Pd(0)对氧杂环丁烷的氧化加成引发，生成两性离子1,6-偶极中间体，随后氧负离子对叶立德C1位进行亲核进攻，最后经区域选择性分子内胺化得到九元N,N,O-杂环。

Li等人利用新设计的δ-乙烯基戊内酯与偶氮甲碱亚胺进行Pd催化的形式[6 + 3]环加成反应，合成九元1,2-二氮杂环化合物。配体筛选发现1,10-菲咯啉是最有效的配体，以98%的产率和优异的非对映选择性（>20:1 d.r.）得到环加合物。Pd₂(dba)₃·CHCl₃/B1体系对反应活性至关重要。

Lee等人报道了使用Pd(0)/Rh(II)两种不同金属催化剂的协同[6 + 3]偶极环加成反应，在乙烯基丙烯碳酸酯与N-磺酰基-1,2,3-三唑之间进行，高效构建单环九元杂环。研究表明，只有Pd和Rh催化剂组合才能有效进行环加成，单一金属催化不足以实现反应。

Shintani等人开发了γ-亚甲基-δ-戊内酯与N-对甲苯磺酰基氮丙啶的Pd催化形式[6 + 3]扩环反应，合成九元1,4-氧杂氮杂环壬烷-9-酮。N,N-二异丙基亚磷酸酰胺配体D1被确定为最佳配体，在甲苯中80 °C下以86%的产率获得最佳结果。机理研究表明，γ-亚甲基-δ-戊内酯经氧化加成生成π-烯丙基钯羧酸酯中间体，随后羧酸酯基团区域选择性进攻氮丙啶的位阻较小碳原子，氮原子再经分子内烯丙基取代形成九元环。

Trost团队开发了环庚三烯酮与氰基取代的TMM的Pd催化对映选择性形式[6 + 3] TMM环加成反应，合成双环[4.3.1]癸二烯。环状吡咯烷亚磷酸酰胺配体E1为最优配体，以75%的产率和99%的对映体过量得到环加合物。所得环加合物可通过立体专一的热Cope重排转化为双环[3.3.2]癸二烯，几乎完全保持对映体纯度。

Trost团队还开发了环庚三烯酮与TMM之间的Pd催化对映选择性[6 + 3]环加成反应框架，形成双环[4.3.1]癸二烯，并进一步通过[4 + 2]环加成反应构建了welwitindolinone骨架。

总体而言，这些研究表明钯催化剂是[6 + 3]环加成反应最多功能的平台之一。其成功源于Pd(0)/Pd(II)物种可逆的氧化加成/还原消除能力以及稳定π-烯丙基或两性离子中间体的能力。在大多数报道的实例中，膦和亚磷酸酰胺类配体在控制催化剂反应活性和立体选择性方面起决定性作用。然而，对昂贵膦配体和预活化底物的依赖仍是其更广泛合成应用的局限。

2.1.2. 铜催化的[6 + 3]环加成和形式[6 + 3]环化反应

在过渡金属中，铜(I)配合物因其优异的π体系配位能力、稳定反应性两性离子中间体以及促进偶极物种的受控生成和活化能力，在催化[6 + 3]环加成反应中表现出高效性。Tao和Wang开发了偶氮甲碱亚胺与富烯的铜(I)催化不对称[6 + 3]环加成反应，合成对映体富集的哌啶衍生物。在Cu(MeCN)₄BF₄和TF-BiphamPhos配体F1存在下，反应顺利进行，以高达77%的产率和94%的ee得到官能化哌啶。该方法的底物范围广泛，芳香族和脂肪族亚胺酯以及对称和不对称富烯均可参与反应，以65–92%的产率和高达99%的ee得到环加合物。

Narayan等人开发了一系列富烯与偶氮甲碱亚胺的催化对映选择性1,3-偶极环加成反应，通过串联[6 + 3]/[4 + 2]环加成反应构建配体控制的exo/endo环加合物。联苯膦配体G1提供exo产物，产率高达86%，对映选择性高达96%；而fesulphos配体H1提供endo产物，产率高达96%，ee达97%。

Teng等人报道了环庚三烯酮与偶氮甲碱亚胺的Cu(I)催化不对称[6 + 3]环加成反应，合成桥环氮杂双环[4.3.1]癸二烯衍生物。含二茂铁基的(S,Rp)-I1配体最为有效，在?10 °C下以76%的产率、>20:1 d.r.和97%的ee得到[6 + 3]环加合物。机理研究表明，偶氮甲碱亚胺与Cu(I)催化剂配位生成四配位中间体，随后对环庚三烯酮的α位进行亲核加成形成两性离子中间体，再经分子内Mannich型环化反应得到桥环双环中间体。

Liu等人研究了环庚三烯酮与偶氮甲碱亚胺之间的金属催化[6 + 3]环加成反应，合成哌啶稠合双环杂环。AgOAc/PPh₃催化剂在低温（?20 °C）甲醇中表现良好，以高达91%的产率得到[6 + 3]环加合物。不对称变体使用Cu(CH₃CN)₄ClO₄/J1催化剂，以63–87%的产率、>20:1 d.r.和96%的ee得到手性产物。机理研究表明，α-亚胺酯前体在碱和Cu(I)/配体配合物存在下生成金属化偶氮甲碱亚胺中间体，随后对缺电子的环庚三烯酮进行亲核加成，经分子内亲核进攻和质子化得到哌啶稠合双环[6 + 3]环加合物。

Potowski等人使用Cu催化剂处理偶氮甲碱亚胺与富烯，合成高对映体富集的哌啶衍生物。Cu(CH₃CN)₄BF₄与(R)-二氟膦配体K1的组合在甲醇中0 °C下提供最佳结果，以80%的产率和91%的ee得到exo-环加合物。在?40 °C的THF中反应，非对映选择性和对映选择性均提高，以76%的产率、85:15 d.r.和95%的ee得到[6 + 3]环加合物。Potowski等人还探索了富烯与偶氮甲碱亚胺的不对称[6 + 3]环加成反应，使用[Cu(CH₃CN)₄]BF₄/(R)-L1/Et₃N体系合成哌啶衍生物。