探讨RAB11B基因罕见错义变异在自闭症谱系障碍中的作用

《Journal of Neurodevelopmental Disorders》：Investigating the role of rare missense variants in RAB11B in autism spectrum disorder

　　**摘要****背景**自闭症谱系障碍（ASD）是全球最常见的发育障碍之一，具有明显的遗传基础。其临床和遗传的复杂性极大地推动了该疾病的基因组学研究，尤其是在近年来。我们的研究团队最近发表了一项针对单中心家族队列的基因组学研究，该队列包括116个ASD家庭，共144名自闭症儿童。本研究中一名ASD个体携带了Rab GTP酶*RAB11B*的一个*de novo*错义变异（p.Arg33His），预测具有致病性。鉴于该基因近期引起越来越多关注，并被关联到一种罕见的重度智力障碍形式（MIM #617807），我们决定对我们队列中的该错义变异（p.Arg33His）进行功能性表征，同时对文献中报告的两个其他错义变异（p.Arg72Cys和p.Asp157Asn）进行研究——这两个变异同样被预测为致病性，但未经过功能学验证。**方法**首先，我们利用已知的分子3D建模软件，对每个变异对活性态和非活性态RAB11B的影响进行了计算机模拟分析。计算机模拟评估之后，我们对过表达的突变重组蛋白进行了体外功能研究，通过一系列免疫荧光实验探究其在主纤毛生长过程中的定位和功能。采用单因素方差分析（ANOVA）统计检验，并结合Tukey多重比较，评估观察结果的统计学显著性。**结果**对我们队列中*RAB11B*错义变异（p.Arg33His）的三维模拟结果进一步提示了致病性，而另外两个变异的3D建模结果则不明确。这些初步计算数据随后通过免疫荧光实验得到验证，结果表明仅本队列中自闭症个体所携带的*de novo*错义变异（p.Arg33His）表现出功能缺失效应，导致Rab蛋白在细胞内定位异常并干扰主纤毛的生长。**结论**本研究强调了功能表征*RAB11B*错义变异对于验证计算致病性预测的重要性。此外，通过揭示*RAB11B*可能作为ASD风险基因，本研究拓展了*RAB11B*相关疾病在神经发育谱系中的范围。