脑膜CXCL10–CXCR3信号通路通过损害脑膜淋巴引流导致术后认知功能障碍

《Journal of Neuroinflammation》：Meningeal CXCL10–CXCR3 signaling contributes to postoperative cognitive dysfunction by impairing meningeal lymphatic drainage

　　

摘要

背景

术后认知功能障碍（POCD）是手术后的常见并发症，但其潜在机制尚未完全阐明。脑膜淋巴管（MLV）调控脑脊液引流、废物清除和免疫监视；然而，其在POCD中的作用仍不清楚。本研究旨在确定脑膜淋巴引流障碍是否参与POCD的发生，并探索其潜在机制。

方法

通过在POCD小鼠模型中进行大池示踪剂注射以及在少量老年手术患者探索性临床队列中进行增强MRI，评估脑膜淋巴引流情况。为确定MLV的功能作用，小鼠分别接受鞘内注射VEGFC以增强脑膜淋巴引流，或注射VEGFR3_d1–4诱骗受体以破坏脑膜淋巴引流。对脑膜组织进行单细胞RNA测序，以识别巨噬细胞与淋巴内皮细胞之间潜在的信号通路。进一步采用CXCL10中和和CXCR3阻断来评估该通路在手术诱导的MLV功能障碍和认知损伤中的功能作用。

结果

手术导致老年小鼠脑膜淋巴引流受损并诱发术后认知缺陷。VEGFC介导的脑膜淋巴引流增强减轻了神经炎症、p-tau217积累、神经元和突触损伤以及认知障碍；而VEGFR3_d1–4介导的脑膜淋巴引流破坏则加剧了这些变化。单细胞RNA测序鉴定出CXCL10–CXCR3轴作为潜在的巨噬细胞-淋巴内皮细胞通讯通路。CXCL10中和或CXCR3阻断改善了脑膜淋巴功能并减轻了术后认知缺陷。在探索性临床队列中，增强MRI评估显示早期术后认知下降患者的脑膜淋巴引流减少。

结论

脑膜淋巴功能障碍与POCD相关，并可能通过促进神经炎症、p-tau217积累以及神经元和突触损伤而参与术后认知下降。脑膜CXCL10–CXCR3信号通路可能参与手术诱导的MLV功能障碍，并可能代表POCD的潜在治疗靶点。