开发具有免疫刺激特性的STEAP1靶向前列腺癌特异性抗体偶联药物平台

《Journal of Translational Medicine》：Development of a STEAP1-targeted prostate cancer specific antibody drug conjugate platform with immunostimulatory properties

　　摘要背景患有雄激素通路调节耐药（APMR）疾病的前列腺癌患者，尽管雄激素受体通路抑制剂、化疗和 PSMA 靶向放射配体取得了进展，但仍面临致死性预后。抗体药物偶联物（ADCs）在多种恶性肿瘤中展现出了变革性的疗效，但在转移性 APMR 患者中评估的 ADCs 主要关注直接的肿瘤细胞毒性，而未评估可能支撑持久治疗反应的免疫机制。免疫激活是否有助于 ADCs 在前列腺癌中的疗效尚待探索。方法我们应用以免疫为中心的设计原则，开发靶向前列腺六跨膜上皮抗原 1（STEAP1）的 ADCs，这是一种前列腺谱系限制性、雄激素受体调控的表面抗原。使用多种临床验证的连接子 - 载荷平台生成了基于万妥珠单抗（vandortuzumab）的 ADCs。通过体外 Fcγ受体结合、抗原呈递和 T 细胞激活试验对构建体进行了评估，随后在骨转移性和同系免疫健全 APMR 模型中进行了体内测试。结果STEAP1 特异性 Fcγ受体结合是最佳抗原呈递和下游 T 细胞激活所必需的。在测试的载荷中，基于埃特卡（exatecan）的 ADCs 表现出最强的免疫刺激活性。在骨转移性和免疫健全 APMR 模型中，万妥珠单抗 - 埃特卡介导了持久的肿瘤控制，并诱导了能够防止肿瘤再挑战的适应性免疫记忆。结论这些发现将免疫激活确定为 APMR 中 ADCs 疗效的重要决定因素，并证明万妥珠单抗 - 埃特卡作为一种免疫参与型 ADC，能够诱导持久的抗肿瘤反应。将免疫激活纳入 ADCs 设计可能会改善 ADCs 对晚期前列腺癌患者的治疗潜力。