静脉血栓栓塞中GNS相关血栓炎症特征的遗传优先筛选与多组学表征

《Journal of Translational Medicine》：Genetic prioritization and multi-omic characterization of GNS-associated thromboinflammatory signatures in venous thromboembolism

　　

摘要

背景

静脉血栓栓塞症（VTE）仍是心血管疾病发病和死亡的主要原因。除凝血功能障碍外，越来越多的证据表明免疫和炎症通路在血栓炎症易感性中发挥作用。然而，VTE的遗传决定因素及其与免疫失调的关联仍未得到充分阐明。

方法

我们进行了整合顺式pQTL工具变量的蛋白质组学全范围两样本孟德尔随机化分析，并结合贝叶斯共定位分析，筛选与VTE、深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）相关的血浆蛋白。对按复发史或复发风险分层独立的全身血液转录组队列进行分析，以提供与复发相关的免疫转录状态的背景信息。开展了多组学分析，包括表型组学全范围关联分析、单细胞转录组学分析和实验验证，以表征优先级候选分子并评估其与巨噬细胞相关血栓炎症表型的关联。

结果

在20种与VTE相关结局具有全基因组显著MR关联的血浆蛋白中，六种（BCAM、VWF、GNS、ABO、TUFT1和CHST15）显示出强烈的共定位证据（PP.H4 > 0.8）。GNS在VTE、DVT和PE中均显示出方向一致的 protective 关联，且有共享遗传信号支持。转录组分析表明，GNS在复发相关的高风险组中表达降低。表型组学全范围分析未发现全基因组显著的表型关联。多组学分析将GNS表达主要定位到血栓组织中的巨噬细胞和成纤维细胞群体。实验验证表明，GNS的双向调控与体内外巨噬细胞极化改变、炎症反应及血栓炎症表型相关。

结论

GNS作为一种遗传优先级高且生物学上合理的候选分子，与VTE相关结局和血栓炎症免疫特征相关联。整合多组学分析和实验研究支持GNS、巨噬细胞相关免疫调节与静脉血栓之间的潜在关联，但其潜在机制仍有待确定。需要进一步的机制研究和前瞻性研究来确定GNS相关通路在VTE中的生物学和临床意义。

试验注册

不适用。