综述：CAF介导的骨肉瘤免疫排斥机制、转化医学中的薄弱环节及治疗策略

《Journal of Translational Medicine》：CAF-mediated immune exclusion in osteosarcoma: mechanisms, translational vulnerabilities, and therapeutic strategies

　　

摘要

背景

骨肉瘤仍是一种高度侵袭性的骨恶性肿瘤，在转移性和难治性疾病的治疗方面进展有限。除了肿瘤内在的驱动因素外，肿瘤微环境已成为免疫逃逸、治疗抵抗和不良临床结果的关键决定因素。在基质成分中，癌相关纤维芽细胞（CAFs）越来越被认为是在细胞外基质重塑、免疫抑制和治疗失败中的核心调节者；然而，它们在骨肉瘤中的具体转化医学意义尚未完全明确。

主体

在这篇综述中，我们综合了关于CAFs在骨肉瘤中介导的免疫排斥、免疫抑制和治疗抵抗的最新证据，并将这些内容组织成一个基于证据的转化医学框架。我们讨论了CAFs如何通过基质沉积和硬化、细胞因子和趋化因子信号传导、外泌体介导的通信以及代谢竞争来塑造一个难治性的微环境，同时强调了原发性骨肉瘤和肺部转移瘤中不同的基质环境。此外，我们还总结了通过单细胞分析和空间分析鉴定出的新出现的CAFs状态及其与免疫系统的相互作用机制，重点探讨了这些机制对T细胞排斥、髓系细胞重编程、化疗抵抗和免疫治疗反应的影响。在治疗方面，我们评估了CAFs的正常化、靶向基质的干预措施、局部给药策略以及合理的联合治疗方案，特别强调了NADPH氧化酶4抑制剂、聚焦粘附激酶相关基质靶向和基于基因序列的化疗免疫联合治疗作为关键的转化医学方向，这些方向需要通过给药可行性、安全性评估和基于生物标志物的患者分层进一步验证。

结论

现有证据表明，针对CAFs的干预主要应作为一种调节微环境和提高治疗敏感性的策略，而不仅仅是一种独立的细胞毒性方法。临床转化应用需要在与骨骼相关的免疫功能模型中进行骨肉瘤特异性验证，开发与福尔马林固定、石蜡包埋组织兼容的多重CAFs生物标志物检测面板，并制定将基质正常化与化疗、手术和免疫治疗相结合的合理治疗测序策略。