综述：OTOF基因疗法：从首例人体试验迈向先天性耳聋精准干预的新时代

《Journal of Translational Medicine》：OTOF gene therapy: from the first human trial to a new era of precision intervention for congenital deafness

　　

摘要

由OTOF基因突变引起的常染色体隐性遗传性耳聋9型（DFNB9）是先天性感音神经性听力损失的主要病因之一，占遗传性耳聋病例的2%至8%。与其他类型不同，DFNB9患者的内耳毛细胞结构完整，但其带状突触（ribbon synapse）处的神经递质释放功能存在缺陷。这使得DFNB9成为基因替代治疗的理想适应症。过去三年来，在AAV载体设计、毛细胞特异性启动子优化以及微创内耳递送方法的开发方面取得了显著进展。这些进展迅速推动了OTOF基因治疗从临床前阶段迈向多中心临床试验。2024年至2026年间，复旦大学舒易来教授团队分别在《柳叶刀》（The Lancet）、《自然·医学》（Nature Medicine）和《自然》（Nature）上发表了单侧、双侧以及42人多中心队列的研究成果，最长随访时间为2.5年。证据一致表明，腺相关病毒（AAV）介导的OTOF基因替代治疗安全且可行，大多数参与者的听力得到临床显著改善。值得注意的是，2026年，FDA批准了首个OTOF基因疗法Otarmeni（lunsotogene parvec-cwha），标志着这一领域迈出了关键一步。然而，仍面临若干关键挑战，包括治疗窗口的精确界定、现行药品生产质量管理规范（cGMP）条件下大规模载体生产的技术瓶颈、缺乏长期安全性随访数据，以及基因治疗高昂费用带来的可及性障碍。本文系统综述了OTOF基因治疗的分子病理学基础、载体技术和临床前证据，结合全球临床试验的最新数据，探讨了临床转化的瓶颈及潜在路径。