人类晶状体前囊膜的比较蛋白质组学揭示年龄相关性白内障伴原发性闭角型青光眼中与ATP6V1A相关的溶酶体失调

《Journal of Translational Medicine》：Comparative proteomics of human anterior lens capsules reveals ATP6V1A-associated lysosomal dysregulation in age-related cataract with primary angle-closure glaucoma

　　

摘要

背景

原发性闭角型青光眼（PACG）中的晶状体相关机制尚未完全阐明。晶状体前囊膜（ALC）是一个具有生物活性的界面，但其在 PACG 中的分子特征尚不清楚。我们旨在界定年龄相关性白内障（ARC）合并 PACG 的人 ALC 中的蛋白质组学改变，并评估溶酶体相关改变是否参与其中。

方法

我们对单纯 ARC 患者和 ARC 合并 PACG 患者的 ALC 标本进行了比较性数据非依赖性采集蛋白质组分析。质量控制后，纳入了 13 例 ARC 和 10 例 PACG 样本。通过富集、网络和受试者工作特征分析对差异蛋白进行分析。在人 ALC 平铺标本、细胞和动物应激模型、另一小型临床队列的外周血单个核细胞（PBMCs）以及探索性英国生物样本库（UKB）血浆蛋白质组数据集中进一步评估了 ATP6V1A。

结果

在 PACG 相关 ALC 中共鉴定出 1262 个差异表达蛋白。PACG 中减少的蛋白富集于蛋白质稳态相关伴侣蛋白和神经醛酸化网络，并汇聚于溶酶体相关功能障碍。ATP6V1A 以及额外的 V-ATP 酶亚基、LAMP2 和 Rag GTP 酶家族成员协同减少。PACG 中增加的蛋白富集于细胞外基质重塑和脂质/糖代谢通路。在人 ALC 平铺标本、压力应激晶状体上皮细胞、视网膜应激模型以及 PACG 患者的 PBMCs 中确认了 ATP6V1A 的降低。药理学 V-ATP 酶抑制在细胞活力明显丧失之前破坏了溶酶体稳态。UKB 血浆蛋白质组未重现 ATP6V1A 信号，但为青光眼相关的晶状体相关和代谢改变提供了外部支持。

结论

PACG 相关 ALC 显示出独特的分子特征，以蛋白质稳态受损和 ATP6V1A 相关的溶酶体失调为特征。这些发现将 ATP6V1A 相关的溶酶体功能障碍确定为眼内压升高、晶状体上皮损伤以及 PACG 和 ARC 并存之间的候选分子联系。