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配备ICOS的T细胞受体能够使T细胞产生持久的抗肿瘤反应
《Molecular Cancer》：T cell receptors equipped with ICOS provide T cells with durable anti-tumor response
【字体： 大 中 小 】 时间：2026年09月09日 来源：Molecular Cancer 42.2
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摘要 采用过继转移的T细胞进行治疗时，面临的一个挑战是这些治疗性细胞在肿瘤内的存活时间有限。为了增强抗肿瘤T细胞的持久性，我们设计了内置共刺激分子的T细胞受体（TCR）。我们观察到，与ICOS结合的TCR能够引发异常长期的免疫反应，包括延缓肿瘤
采用过继转移的T细胞进行治疗时，面临的一个挑战是这些治疗性细胞在肿瘤内的存活时间有限。为了增强抗肿瘤T细胞的持久性，我们设计了内置共刺激分子的T细胞受体（TCR）。我们观察到，与ICOS结合的TCR能够引发异常长期的免疫反应，包括延缓肿瘤复发并在小鼠黑色素瘤模型中实现治愈。TCR:ICOS T细胞表现出更强的抗原特异性炎症因子产生能力，更倾向于处于干细胞样状态，并且具有抗疲劳的特性。TCR:ICOS能够激活PI3K和NFκB，但能抑制AKT的激活。通过基因手段消除ICOS-PI3K通路会消除这些长期的抗肿瘤效应。为了将TCR:ICOS技术应用于人类T细胞，我们发现细胞质尾部的某个氨基酸发生改变，这种改变使得受体能够在表面稳定表达，同时不会容易发生TCR配对错误或与CD3受体竞争。值得注意的是，优化后的受体在多次针对不同肿瘤抗原的刺激下仍能保持人类T细胞的功能性。总体而言，我们提出了一种新型且普遍适用的TCR:ICOS结构，有助于开发出更有效的过继细胞疗法产品。
采用过继转移的T细胞进行治疗时，面临的一个挑战是这些治疗性细胞在肿瘤内的存活时间有限。为了增强抗肿瘤T细胞的持久性，我们设计了内置共刺激分子的T细胞受体（TCR）。我们观察到，与ICOS结合的TCR能够引发异常长期的免疫反应，包括延缓肿瘤复发并在小鼠黑色素瘤模型中实现治愈。TCR:ICOS T细胞表现出更强的抗原特异性炎症因子产生能力，更倾向于处于干细胞样状态，并且具有抗疲劳的特性。TCR:ICOS能够激活PI3K和NFκB，但能抑制AKT的激活。通过基因手段消除ICOS-PI3K通路会消除这些长期的抗肿瘤效应。为了将TCR:ICOS技术应用于人类T细胞，我们发现细胞质尾部的某个氨基酸发生改变，这种改变使得受体能够在表面稳定表达，同时不会容易发生TCR配对错误或与CD3受体竞争。值得注意的是，优化后的受体在多次针对不同肿瘤抗原的刺激下仍能保持人类T细胞的功能性。总体而言，我们提出了一种新型且普遍适用的TCR:ICOS结构，有助于开发出更有效的过继细胞疗法产品。
