《Journal of Infection and Public Health》：Clinical efficacy, immunogenicity and safety of RTS,S/AS01, R21/Matrix-M and candidate malaria vaccines in children: a systematic review and meta-analysis
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背景：疟疾仍然是全球公共卫生紧急事件，死亡率居高不下，尤其在5岁以下儿童中。尽管针对儿童疟疾疫苗的研究日益增多，但全面的证据综合仍然有限。研究人员旨在评估当前可用于儿童的疟疾疫苗的疗效和安全性。
方法：遵循PRISMA（系统评价和荟萃分析首选报告项目），研
背景：疟疾仍然是全球公共卫生紧急事件，死亡率居高不下，尤其在5岁以下儿童中。尽管针对儿童疟疾疫苗的研究日益增多，但全面的证据综合仍然有限。研究人员旨在评估当前可用于儿童的疟疾疫苗的疗效和安全性。
方法：遵循PRISMA（系统评价和荟萃分析首选报告项目），研究人员纳入了来自PubMed、SCOPUS、WoS、ClinicalTrials.gov、ISRCTN、EUCTR、CTIS和PACTR的IIb–IV期及上市后研究。将用于18岁以下个体的已获许可疫苗和候选疫苗与对照组或季节性疟疾化学预防（SMC）进行比较。结局指标为血清阳转、临床疟疾发生率和严重不良事件（SAE）。对意向性治疗队列进行了荟萃分析，并按疫苗类型和随访时间进行了亚组分析（PROSPERO: CRD420251032609）。
结果：共纳入56项试验（134424名受试者）。比例荟萃分析显示，总体SAE发生率为16%（95% CI 12%–19%），其中RTS,S/AS02较高（29%；95% CI 14%–44%），R21-MM较低（3%；95% CI 2%–3%）。在比较分析中，接种疫苗与对照组相比使SAE风险降低9%（RR=0.91；95% CI 0.86–0.96）。总体疫苗效力（VE）为31%（IRR=0.69；95% CI 0.57–0.84），RTS,S/AS02较高（47%；IRR=0.53；95% CI 0.36–0.80），RTS,S/AS01为32%（IRR=0.68；95% CI 0.57–0.81）。R21-MM显示VE为72%（IRR=0.28；95% CI 0.22–0.34，单一IIb期试验）。效力随时间下降：12个月内为33%（IRR=0.67；95% CI 0.43–1.02），12–36个月为35%（IRR=0.65；95% CI 0.50–0.82），36个月以上为11%（IRR=0.89；95% CI 0.81–0.99）。疫苗接种与SMC联合使用的效力为65%（IRR=0.35；95% CI 0.23–0.51）。累积血清阳转率为0.99（95% CI 0.98–1.00）。由于缺乏对照组数据，无法进行血清阳转的比较分析。RoB2评估未将任何研究评为低质量。
结论：儿童疟疾疫苗显示出良好的安全性特征，并提供有意义的但随时间有限的临床疟疾保护。RTS,S和R21疫苗在联合SMC时疗效最高。疟疾疫苗接种应纳入儿童疟疾控制策略，强调在流行环境中需要加强策略和长期有效性监测。
**论文解读：儿童疟疾疫苗的临床疗效、免疫原性与安全性——系统评价与荟萃分析**
疟疾仍然是全球重大的公共卫生紧急事件，2024年估计发生2.82亿例病例和61万例死亡，其中WHO非洲区域占病例的94%和死亡的95%，而5岁以下儿童约占疟疾相关死亡的75%。尽管在儿童疟疾疫苗领域的研究不断增多，但缺乏对已批准和候选疫苗在儿童人群中安全性、免疫原性和疗效的综合证据合成。目前，WHO推荐在疟疾中高传播地区为儿童接种疫苗，并已有两种疫苗获得预认证：RTS,S/AS01（由环子孢子蛋白与乙型肝炎表面抗原融合并采用AS01佐剂配制的重组疫苗）和R21/Matrix-M（含类似抗原与Matrix-M佐剂的重组抗子孢子疫苗）。另一个候选疫苗RTS,S/AS02因AS01佐剂免疫原性更优且安全性相似而未能进入III期。面对疫苗部署不足、耐药性、杀虫剂抗性等挑战，迫切需要针对儿童人群的疫苗策略评估。为此，研究人员开展了这项系统评价与荟萃分析，旨在全面评估所有可用的儿童疟疾疫苗的临床疗效、免疫原性和安全性，并比较不同疫苗及与化学预防联合的效果，该论文发表于《Journal of Infection and Public Health》。
研究遵循PRISMA（系统评价和荟萃分析首选报告项目）指南，检索PubMed、SCOPUS、Web of Science、ClinicalTrials.gov、ISRCTN、EUCTR、CTIS及PACTR数据库，截止至2025年6月24日，纳入IIb–IV期和上市后研究，对象为18岁以下儿童，干预措施为已许可疫苗或候选疫苗，对照组为安慰剂、对照疫苗或季节性疟疾化学预防（SMC）。主要结局为临床疗效（以发病率比IRR衡量）、安全性（以严重不良事件SAE衡量）和免疫原性（以血清阳转率衡量）。共纳入56项试验，共134424名参与者，ITT队列用于安全性评估的有88744名儿童，用于疗效评估的有110207人年，血清阳转率仅在6项研究（2121名儿童）中报告。大多数试验在撒哈拉以南非洲进行，其中莫桑比克和肯尼亚各7项，另有研究在布基纳法索、马里、加纳、坦桑尼亚、马拉维、加蓬和尼日利亚等地开展。采用随机效应模型进行比例荟萃分析和头对头荟萃分析，并按照疫苗类型、随访持续时间、发表年份及对照组疟疾发病率进行亚组分析，同时使用Cochrane RoB 2工具评估偏倚风险，Egger和Begg检验评估发表偏倚。
**临床疗效**：ITT荟萃分析显示，疟疾疫苗总体发病率比为0.69（I2=99.18%，p<0.001），对应疫苗效力（VE）为31%。按疫苗类型分层，RTS,S/AS02的VE为47%（IRR=0.53；95% CI 0.36–0.80），RTS,S/AS01为32%（IRR=0.68；95% CI 0.57–0.81），其他候选疫苗为20%（95% CI 0.47–1.37，无统计学意义）。R21/Matrix-M在单一IIb期试验中显示VE为72%（IRR=0.28；95% CI 0.22–0.34）。按随访时间分层，12个月内VE为33%（IRR=0.67；95% CI 0.43–1.02），12–36个月为35%（IRR=0.65；95% CI 0.50–0.82），36个月以上降至11%（IRR=0.89；95% CI 0.81–0.99）。疫苗与SMC联合使用时VE达65%（IRR=0.35；95% CI 0.23–0.51），约为单独疫苗或单独SMC的三倍。ITT与PP分析结果相似（28% vs 27%，差异无统计学意义）。按对照组疟疾发生率分层的分析未显示一致趋势。
**Meta回归分析**：对11项RTS,S/AS01研究进行的随机效应meta回归显示，发表年份每增加一年，IRR增加5.1%（IRR=1.051/年，95% CI 1.037–1.065；p<0.001），提示近期研究中疫苗效力下降。与短随访相比，中随访与较低IRR相关（IRR=0.813；p=0.009），长随访无显著关联。与低发病率（<0.5例/人年）相比，较高发病率类别与较高IRR相关（0.5–<1：IRR=1.370；≥1.5：IRR=1.127），固定效应模型结果一致，模型解释了全部研究间异质性（R2=100%）。
**免疫原性**：汇总血清阳转率为0.99（95% CI 0.98–1.00；I2=68.04%），但仅有6项研究报告了该指标，且对照组数据缺失，无法进行头对头比较。
**安全性**：头对头荟萃分析中，接种疫苗相比对照组降低SAE风险9%（RR=0.91；95% CI 0.86–0.96；I2=27.3%），RTS,S/AS01亚组安全性最优（RR=0.90）。比例荟萃分析显示，接种者SAE汇总比例为16%（I2=99.56%），其中R21/Matrix-M最低（3%），RTS,S/AS02最高（29%）。在单独的SMC联合分析中，疫苗+SMC相比单独疫苗（RR=0.74）和单独SMC（RR=0.79）均降低SAE风险。最常见SAE为重症疟疾、肺炎、胃肠炎、贫血和热性惊厥。
**发表偏倚**：RTS,S/AS01疗效漏斗图轻微不对称，但Egger检验（p=0.1265）和Begg检验（p=0.5959）均不显著；SAE分析的漏斗图轻微不对称，Egger检验（p=0.142）不显著。未发现明显发表偏倚。
**讨论与结论**：该研究表明儿童疟疾疫苗总体安全性良好，中等疗效，其中RTS,S/AS02和R21/Matrix-M表现略优于RTS,S/AS01。R21/Matrix-M的高VE仅基于单一试验，且缺乏12个月以上长期数据。RTS,S/AS01的疗效在36个月后明显下降，与SMC联合可提高保护效力，但证据主要来自季节性传播环境。研究异质性较大，可能源于传播强度、疫苗平台、对照干预、年龄、方案和随访时长的差异。近期研究中疗效下降可能与更长随访期、生态因素、年龄及共接种等因素有关，也可能反映自然免疫获得的影响。局限性包括联合策略证据有限、免疫原性报告不完整、年龄分层分析不可行等。研究结论指出：**RTS,S/AS01和R21/Matrix-M在儿童中提供中等但有效的保护，且安全性良好。来自季节性传播环境的证据表明，RTS,S/AS01+SMC联合方案比单独任一干预措施具有更高的保护效力。疟疾疫苗接种应纳入儿童疟疾控制策略，强调在流行环境中加强免疫策略和长期有效性监测的必要性。**
