《Journal of Infection》：Long-term mortality and late sequelae after bacterial meningitis: A matched cohort study with six decades of follow-up
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目的：调查细菌性脑膜炎的长期后果。方法：一项匹配队列研究，将丹麦1966年至1977年细菌性脑膜炎儿科和成人患者的临床数据库与截至2025年的国家登记系统相关联。患者与人群对照组按1:5匹配，并纳入同胞对照组。研究人员评估了入院1年后死亡率以及入院20年后神经
目的：调查细菌性脑膜炎的长期后果。方法：一项匹配队列研究，将丹麦1966年至1977年细菌性脑膜炎儿科和成人患者的临床数据库与截至2025年的国家登记系统相关联。患者与人群对照组按1:5匹配，并纳入同胞对照组。研究人员评估了入院1年后死亡率以及入院20年后神经和耳科疾病的风险比（HR）和95%置信区间（CI）。结果：研究人员纳入了724名中位年龄为17岁的患者。初始疾病和治疗特征与长期死亡率无关。患者死亡率高于3620名人群对照（HR 1.33 [95% CI 1.16–1.53]），患者的695名同胞死亡率高于人群对照的3313名同胞（HR 1.42 [95% CI 1.06–1.91]）。患者发生脑血管疾病（HR 1.46 [95% CI 1.04–2.04]）、偏头痛和其他头痛综合征（HR 1.76 [95% CI 1.11–2.80]）以及听力损失（HR 1.56 [95% CI 1.13–2.17]）的风险增加，而痴呆和24小时护理机构居住风险与人群对照组相当。结论：细菌性脑膜炎患者有适度的长期超额死亡率，可能归因于家族因素。研究人员未发现细菌性脑膜炎后晚期发生的神经退行性疾病存在关联。
细菌性脑膜炎（bacterial meningitis）是一种严重的中枢神经系统感染，急性期可表现为昏迷、癫痫、脑水肿甚至脓毒性休克。尽管急性期死亡率和神经系统并发症已得到充分认识，但长期结局的研究仍然有限。既往研究多聚焦于新生儿和儿童期脑膜炎，随访期局限于生命早期，难以揭示成年后才显现的神经退行性疾病和神经血管疾病风险。此外，多数研究依赖行政登记数据，缺乏临床细节，无法评估初始感染严重程度和治疗策略对远期结局的影响。为弥补这些空白，研究人员利用丹麦哥本哈根大学医院1966年至1977年收治的细菌性脑膜炎患者的临床数据库，并与国家登记系统链接，开展了一项随访近六十年的匹配队列研究，这是该疾病领域迄今最长的随访研究。该研究发表于《Journal of Infection》。
**研究设计与关键方法**：研究人员从哥本哈根大学医院感染科1966–1977年收治的细菌性脑膜炎患者临床数据库（Copenhagen Meningitis Database）筛选队列，经丹麦民事登记系统（Danish Civil Registration System）为724例患者按出生日期和性别匹配5个人群对照，并识别患者及对照的同胞。通过丹麦国家患者登记系统（Danish National Patient Registry）获取神经和耳科疾病诊断及查尔森合并症指数（Charlson Comorbidity Index, CCI），通过丹麦建筑和住房登记系统（Building and Housing Register）获取24小时护理机构居住信息。采用Cox比例风险回归计算风险比（hazard ratio, HR）和95%置信区间（confidence interval, CI），以年龄为时间尺度，死亡作为竞争风险；初始疾病和治疗特征作为死亡预后因素，并与对照及同胞队列比较。
**患者队列与基线特征**：研究纳入724例患者（中位年龄17岁），中位随访47年，随访期间307例（42%）死亡。初始疾病和治疗特征包括症状持续时间、入院时意识状态、脓毒症、脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）白细胞计数、菌血症、病原学、糖皮质激素治疗和机械通气，均与长期死亡风险无关。即使在最危重患者中，长期生存也相对有利。
**长期总死亡率和同胞比较**：患者死亡率显著高于人群对照（HR 1.33 [95% CI 1.16–1.53]），且入院20年后仍存在（HR 1.33 [95% CI 1.09–1.63]）。按入院年龄分层，成年患者死亡率增加（HR 1.35 [95% CI 1.17–1.57]），儿童患者未显示显著差异（HR 1.18 [95% CI 0.76–1.81]）。关键的是，患者同胞的死亡率也高于人群对照同胞（HR 1.42 [95% CI 1.06–1.91]），提示超额死亡可能由家族性或社会因素解释。按病原学分层，脑膜炎球菌（HR 1.38）、杂菌（HR 1.91）和不明病原学（HR 1.34）组风险增加，而肺炎球菌组无显著差异（HR 1.01）。
**晚期神经和耳科疾病风险**：从入院20年后开始随访，共纳入553例患者和2438例人群对照。患者发生脑血管疾病（HR 1.46 [95% CI 1.04–2.04]）、偏头痛和其他头痛综合征（HR 1.76 [95% CI 1.11–2.80]）以及听力损失（HR 1.56 [95% CI 1.13–2.17]）的风险增加。而痴呆（HR 1.28 [95% CI 0.64–2.55]）、帕金森综合征（HR 1.13 [95% CI 0.21–5.99]）、中枢神经系统脱髓鞘疾病（HR 1.26 [95% CI 0.35–4.50]）等风险未增加。居住于24小时护理机构的风险与对照相当（HR 0.96）。
**敏感性分析和事后分析**：敏感性分析显示卒中风险增加（HR 1.45 [95% CI 1.02–2.04]），但阿尔茨海默病（HR 0.21）、帕金森病（HR 1.56）、多发性硬化（HR 1.39）风险无增加。按痴呆类型分层，血管性痴呆风险显著增加（HR 12.0 [95% CI 1.34–107]），非血管性痴呆风险无增加（HR 1.03）。缺血性心脏病风险与对照相当（HR 1.04），提示脑血管疾病超额风险不太可能由传统心血管危险因素解释。
**讨论与结论**：讨论部分指出，初始疾病和治疗特征与长期死亡率无关，危重患者也有较好远期生存。患者与对照的死亡率差异以及同胞间的相似差异，提示社会和遗传因素在长期健康轨迹中可能起重要作用。未发现细菌性脑膜炎与痴呆或其他神经退行性疾病之间的因果关联，这对患者具有安抚意义。然而，脑血管疾病、偏头痛和听力损失风险的持续增加提示需要长期监测和潜在预防。研究局限性包括历史队列的可推广性、无法完全调整入院时合并症，以及依赖医院登记诊断可能低估发病率。结论可概括为：在大型且特征明确的细菌性脑膜炎患者队列中，近六十年随访的死亡率较匹配人群对照适度增加，但由于患者同胞死亡率同样增加，这一差异可能归因于社会和遗传因素。令人安心的是，研究未发现细菌性脑膜炎与晚期痴呆或其他神经退行性疾病相关；相反，脑血管疾病、偏头痛和听力损失风险持续增加，这对患者认知和未来预防措施具有重要意义。总体而言，该研究表明，即使是最严重的细菌性脑膜炎患者，终生后果也优于预期。
