在随访治疗药物监测中使用Yasuhara群体药代动力学模型估算万古霉素AUC时，一点采样法与两点采样法的一致性

《Journal of Infection and Chemotherapy》：Agreement between one-point and two-point sampling for vancomycin AUC estimation at follow-up TDM using the Yasuhara population pharmacokinetic model

　　

摘要

目的

两点采样法（峰浓度和谷浓度）被认为是估算万古霉素（VCM）浓度-时间曲线下面积（AUC）最准确的方法。然而，一点采样法（仅谷浓度）可以减少治疗药物监测（TDM）的负担。尽管使用Oda模型已评估了随访TDM期间一点与两点AUC估算值之间的一致性，但其在Yasuhara模型中的适用性尚不清楚。因此，本研究使用Yasuhara模型评估了该一致性。

方法

这是一项多中心、回顾性、观察性研究，纳入了2020年9月至2023年12月期间在九家医疗机构接受万古霉素治疗并在初始和随访TDM期间均进行两点采样的患者。使用Yasuhara模型估算AUC值。使用单因素和多因素分析评估与AUC差异≥10%相关的因素。此外，对存在AUC差异的患者进行了描述性特征分析。

结果

在256名患者中，一点与两点AUC估算值呈强相关（r = 0.982，p < 0.001），8名患者（3.1%）出现AUC差异。单因素分析显示年龄≤60岁（p = 0.050）和BMI≥25 kg/m²（p = 0.049）与AUC差异相关，但多因素分析中无此关联。AUC差异患者常见低白蛋白血症、心力衰竭或ICU收治。

结论

在使用Yasuhara模型进行随访TDM期间，96.9%的患者一点AUC估算值与两点采样值差异<10%。当基于初始TDM建立了适当的给药方案后，一点采样可能提供与两点采样一致的AUC估算值。

引言

万古霉素（VCM）是一种广泛用于治疗革兰阳性菌感染（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染）的糖肽类抗生素。近期临床实践指南推荐基于浓度-时间曲线下面积（AUC）进行治疗药物监测（TDM）以优化万古霉素治疗^{1), 2), 3)}。万古霉素的疗效已被证明与AUC/MIC相关。AUC/MIC比值≥400与良好的治疗效果相关，而AUC超过600 μg·h/mL与肾毒性风险增加相关。因此，推荐采用以AUC 400–600 μg·h/mL为目标的治疗药物监测指导给药^{4), 5)}。

推荐基于群体药代动力学（PPK）模型的贝叶斯估算法来估算AUC，纳入Yasuhara等人开发的PPK模型的实用AUC指导TDM（PAT）是此目的的一个便捷工具（6）。尽管贝叶斯AUC估算可以仅使用单个谷浓度完成，但使用峰浓度和谷浓度的两点采样法被认为是提供更准确AUC估算的方法，因为它能更好地反映个体药代动力学参数。然而，两点采样法增加了患者和医疗保健提供者的负担。因此，需要制定标准来识别需要两点采样的患者^{4), 5)}。

为确保疗效和安全性，万古霉素治疗期间AUC应维持在400–600 μg·h/mL的目标范围内。因此，除了初始TDM评估外，随访TDM在优化万古霉素治疗中也起着重要作用。日本更新版抗微生物药物治疗药物监测临床实践指南建议初始TDM评估后至少每周进行一次药代动力学再评估（4）。然而，需要明确在初始TDM评估时已进行两点采样的患者，随访TDM时一点采样是否足够，或者是否需要反复进行两点采样。由于肾功能、血流动力学状态和剂量调整等变化可能导致治疗期间AUC发生变化，随访TDM期间基于一点采样的AUC估算准确性可能受到影响。

在我们先前的研究中，我们调查了初始TDM评估时一点采样与两点采样所得AUC估算值之间的差异。我们发现肌酐清除率（CLcr）≥110 mL/min、心力衰竭或脑钠肽（BNP）水平≥300 pg/mL，以及合用血管紧张力转换酶抑制剂（ACE-Is）或血管紧张素II受体拮抗剂（ARBs）是该差异的风险因素（7）。这些发现表明，对于具有这些特征的患者，基于一点采样的AUC估算准确性可能降低，可能需要进行两点采样的AUC估算。此外，在一项使用PAT 4.0版本进行随访TDM的研究中，一点采样与两点采样之间AUC差异≥10%的患者比例为6.6%，BMI≥25 kg/m²、CLcr<50 mL/min以及ΔCLcr变化≥10 mL/min被确定为与该差异相关的因素（8）。这些发现表明，一点采样与两点采样所得AUC估算值之间的一致性程度可能因TDM时点、患者特征和肾功能变化而有所不同。

目前PAT 3.0和4.0版本均可使用；然而，它们采用了不同的PPK模型（补充表1）^{6), 9)}。因此，使用4.0版本获得的随访TDM研究结果是否适用于3.0版本尚未完全确立。据此，本研究使用与先前使用PAT 4.0版本研究相同的队列和浓度数据，旨在评估使用PAT 3.0版本在初始两点TDM后进行随访TDM时一点与两点采样所得AUC估算值之间的一致性和差异，并对存在差异的患者进行特征描述。

章节片段

研究人群

这是一项回顾性观察性研究。纳入了2020年9月至2023年12月期间在以下九家医疗机构接受万古霉素治疗并在初始和随访TDM评估时均进行两点采样的患者：昭和医科大学藤子冈医院、杏林大学医学部附属医院、高知大学医学部附属医院、札幌医科大学附属医院、横滨市立中央综合医疗中心（横滨市立综合医院）、东北共济医院、昭和医科大学附属北横滨

患者特征

在最初筛选的264名患者中，排除了8名接受肾脏替代治疗的患者及年龄小于18岁的患者。最终256名患者纳入分析。

中位年龄为71岁（范围，19–101岁），135名患者（52.7%）为男性。中位体质指数（BMI）为20.9 kg/m²（范围，10.2–64.8 kg/m²），中位CLcr为68.5 mL/min（范围，8.3–307.9 mL/min），表明体型和肾功能分布广泛。总体而言，107名患者

讨论

在本研究中，我们比较了使用PAT进行万古霉素治疗随访TDM时，一点采样（仅谷浓度）和两点采样（峰浓度和谷浓度）所得AUC估算值。一点与两点AUC估算值高度一致（CCC = 0.981），相关系数较高（r = 0.982）。仅3.1%的患者（8/256）出现AUC差异≥10%。此外，AUC差异≥10%与<10%两组患者之间的特征比较未显示

结论

在本研究中，我们使用Yasuhara等人开发的群体药代动力学模型评估了随访TDM期间一点采样与两点采样所得AUC估算值之间的差异。仅3.1%的患者出现AUC差异≥10%，支持了本研究中一点与两点采样用于AUC估算的一致性。这些发现表明，对于已根据初始TDM进行了适当个体化给药方案的患者

生成式人工智能和AI辅助技术在文稿准备过程中的声明

在本手稿准备过程中，使用了OpenAI开发的大型语言模型ChatGPT，仅用于协助英文语言编辑。所有AI辅助生成的文本均经作者仔细审阅和修改，以确保其准确性和适当性。作者对手稿最终内容承担全部责任。

未引用参考文献

10).

作者贡献

A.S.、T.I.、S.F.、M.S.和K.M.构思并设计了本研究。A.S.、H.Y.、H.T.、Y.Y.、T.M.、Y.H.、T.I.、S.F.、F.N.、M.S.、H.C.、F.E.、A.Taku、T.K.和A.Tomi进行了数据收集。A.S.进行了数据分析并起草了初始手稿。A.S.、M.S.、N.Y.、Y.I.、Y.E.和K.M.监督了数据分析。A.S.和K.M.起草了手稿并制作了图表。所有作者审阅并编辑了手稿，并参与了最终手稿的撰写，正如

数据可用性

本研究所使用的数据集可向通讯作者提出合理请求后获取。

资助

本研究未获得任何公共、商业或非营利机构的专项资助。

利益冲突声明

K.M.获得了明治制药株式会社、Earth Corporation和谦荣制药株式会社的资助经费支持，并接受了明治制药株式会社的演讲者酬金。作者声明无利益冲突。

致谢：

无

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