《British Journal of Haematology》：Estimated pulse wave velocity as a marker of major adverse cardiovascular events in essential thrombocythaemia and polycythaemia vera
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摘要：估算脉搏波传导速度（ePWV）作为一种简单的动脉僵硬度替代指标，在普通人群及肿瘤人群中可预测心血管事件，但其在骨髓增殖性肿瘤（MPN）中的相关性尚不明确。研究人员评估了664例原发性血小板增多症（n=477）或真性红细胞增多症（n=187）患者基线ePW
摘要：估算脉搏波传导速度（ePWV）作为一种简单的动脉僵硬度替代指标，在普通人群及肿瘤人群中可预测心血管事件，但其在骨髓增殖性肿瘤（MPN）中的相关性尚不明确。研究人员评估了664例原发性血小板增多症（n=477）或真性红细胞增多症（n=187）患者基线ePWV与主要不良心血管事件（MACE）及总生存期（OS）的相关性。ePWV中位数为11.1 m/s（四分位距[IQR]，9.2–12.9），72.1%的患者达到早期血管老化标准（≥9.4 m/s）。在中位随访67.4个月期间，共发生58例首次MACE（8.7%）和58例死亡（8.7%）。在多变量病因特异性Cox模型中，基线ePWV每升高1 m/s与MACE独立相关（风险比[HR] 1.16，95%置信区间[CI] 1.02–1.32；p=0.025）。动脉血栓形成的校正HR为1.18（95% CI 1.00–1.39；p=0.054），静脉血栓栓塞为0.98（95% CI 0.74–1.28；p=0.860）。对于OS，ePWV在校正年龄后失去显著性（HR 0.92，p=0.670）。在JAK2突变患者中，JAK2 V617F变异等位基因分数与ePWV呈显著相关性（ρ=0.134；p=0.022）。这些发现将ePWV确定为与MPN中心血管风险相关的可扩展性血管老化标志物，有必要进行前瞻性验证。
论文解读：估算脉搏波传导速度在骨髓增殖性肿瘤中的预后价值
一、研究背景与目的
BCR::ABL1阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN），尤其是原发性血小板增多症（ET）和真性红细胞增多症（PV），是以显著心血管并发症为特征的慢性克隆性疾病。其血管负担源于传统心血管危险因素与疾病特异性机制之间的相互作用，包括JAK/STAT通路持续激活、慢性炎症和内皮功能障碍。当前MPN的血栓风险分层主要依赖年龄和既往血栓史，但这些标准并不能完全反映该人群心血管风险的异质性。动脉僵硬度是血管老化和累积性心血管损伤的整合性标志物，颈动脉-股动脉脉搏波传导速度（cfPWV）在普通人群中可改善心血管事件预测，但因其需要专用设备和操作者专业知识而限制常规应用。估算脉搏波传导速度（ePWV）作为cfPWV的简单替代指标，已在人群研究中显示出对全因和心血管死亡的预后价值，近期证据还将其相关性扩展至癌症幸存者。然而，在MPN中，动脉僵硬度的临床相关性尚未完全明确。一项近期横断面研究显示，MPN患者的cfPWV高于年龄和性别匹配的对照组，提示该人群存在加速的血管老化。这些观察结果，加上JAK2 V617F在促进内皮功能障碍和动脉粥样硬化中的既定作用，为研究动脉僵硬度作为整合MPN中心血管风险和疾病相关炎症的复合标志物提供了依据。目前尚不清楚ePWV这一简单且可扩展的替代指标在此背景下是否具有预后价值。本研究旨在探索ePWV是否与大型PV和ET队列的主要心血管结局及总生存期相关。
二、研究方法概述
本研究为回顾性单中心队列研究，在卡利亚里血液学与骨髓移植中心开展，纳入2005年1月至2026年1月期间根据2022年世界卫生组织分类诊断的ET或PV成年患者。基线定义为诊断日期，收集人口统计学、临床、实验室、心血管及疾病特异性变量。ePWV采用Greve等人验证的方程计算，该方程基于年龄和平均血压（MBP）推导。主要结局为主要不良心血管事件（MACE），定义为包含动脉血栓形成（心肌梗死、缺血性卒中或外周动脉血栓）、静脉血栓栓塞（VTE）、因心力衰竭住院和心血管死亡的复合终点；次要结局包括总生存期（OS）、总体血栓形成、动脉血栓形成和VTE。统计方法包括Cox比例风险模型（用于OS）、病因特异性Cox模型（用于MACE和血栓终点）、Fine–Gray竞争风险模型、限制性立方样条（RCS）分析、最大选择秩统计量确定的阈值分析以及Spearman相关性分析。
三、主要研究结果
（一）患者特征与临床结局
队列共纳入664例患者，其中ET 477例，PV 187例。诊断时中位年龄64.0岁，49.8%为男性。ePWV中位数为11.1 m/s，ET与PV之间无差异（p=0.335），72.1%的患者达到早期血管老化（EVA）阈值（≥9.4 m/s）。中位随访67.4个月，共发生58例首次MACE（8.7%）和58例死亡（8.7%）。84.8%的患者接受过至少一种细胞减灭治疗，羟基脲为最常用药物（n=552）。
（二）ePWV与结局之间的剂量-反应关系
采用三节点多变量校正RCS模型评估ePWV与临床结局之间潜在的非线性关联。MACE（p=0.185）和OS（p=0.183）均未观察到显著非线性证据。似然比检验支持线性设定的充分性。在ePWV观测范围内，心血管事件和全因死亡的风险均逐步增加，无明显阈值效应。
（三）ePWV与临床结局的关联
在完整病例人群（n=610）中，多变量分析显示，基线ePWV每升高1 m/s，MACE风险增加16%（HR 1.16，95% CI 1.02–1.32；p=0.025）。Fine–Gray竞争风险模型也证实了该关联（sHR 1.15，95% CI 1.00–1.33；p=0.043）。按诊断分层的探索性单变量分析显示，ET（HR 1.12，95% CI 0.97–1.29；p=0.130）和PV（HR 1.39，95% CI 1.11–1.74；p=0.004）方向一致。对于OS，每升高1 m/s与死亡风险升高相关（HR 1.77，95% CI 1.52–2.07；p<0.001）。血栓终点方面，总体血栓形成的校正HR为1.12（p=0.123），动脉血栓形成为1.18（p=0.054），VTE为0.98（p=0.860）。
（四）ePWV与年龄的共线性和预后分解
由于ePWV由年龄和MBP推导，其与年龄强相关、与MBP中度相关。对于MACE，ePWV在单变量分析中比年龄显示出更强关联，且在临床校正模型中单独纳入时仍保持显著，而年龄则未达到显著。但当年龄和ePWV同时纳入模型时，两者均失去统计学显著性，符合共线性特征。对于OS，在联合模型中，ePWV的死亡关联完全由年龄解释，ePWV不再显著。
（五）预设及数据驱动ePWV阈值分类分析
按预设的9.4 m/s EVA阈值分类时，MACE累积发生率在两组间无显著差异（sHR 1.44，95% CI 0.80–2.58；p=0.224；Gray检验p=0.216）。然而，该阈值对OS具有显著区分能力，高ePWV组死亡风险大幅升高（HR 18.03，95% CI 4.39–74.12；p<0.001）。鉴于RCS分析未发现明确阈值效应，且传统EVA阈值在MPN队列中未达统计学意义，研究人员采用最大选择秩统计量进行探索性结局导向分层，确定MACE的数据驱动截断值为12.92 m/s，OS为11.23 m/s。应用MACE特异性截断值后，ePWV≥12.92 m/s的患者MACE累积发生率显著升高（sHR 2.43，95% CI 1.44–4.11；p<0.001）；应用OS特异性截断值11.23 m/s也识别出生存显著较差的亚组（HR 14.94，95% CI 6.79–32.84；p<0.001）。
（六）ePWV的血液学与分子相关因素
基线ePWV在总体队列（Spearman ρ=0.04；p=0.365）和ET患者（ρ=?0.02；p=0.611）中与血红蛋白无相关性，但在PV患者中呈弱正相关（ρ=0.19；p=0.010）。在ET患者中，不同驱动基因突变亚组的ePWV差异处于临界显著水平（Kruskal–Wallis，p=0.050）：JAK2 V617F突变ET中位ePWV最高（11.3 m/s），其次为CALR突变（10.8 m/s）、三阴性（10.6 m/s）和MPL突变（9.7 m/s）。在限制于JAK2突变且具有VAF数据的患者（n=302）中，JAK2 V617F变异等位基因分数（VAF）与基线ePWV呈弱正相关（ρ=0.134，p=0.022），ET（ρ=0.156，p=0.035）和PV（ρ=0.161，p=0.082）的分层相关系数相似。PV患者的VAF显著高于ET（中位33.2% vs. 12.0%，p<0.001），但两组ePWV无差异（p=0.649）。
四、讨论与结论总结
讨论部分指出，本研究首次在BCR::ABL1阴性MPN中评估ePWV的预后作用，将血管老化评估扩展到克隆性造血、炎症和心血管风险相互作用这一疾病背景。ePWV与MACE的关联独立于方程外的临床协变量，效应量级与普通人群和癌症幸存者报道相似，提示ePWV捕获了共享的血管脆弱性维度。对于OS，ePWV的强关联完全由实际年龄解释，这与慢性期MPN死亡主要由年龄驱动的证据一致。然而，在MACE方面，ePWV单独建模时比年龄保留更强信号，提示年龄和MBP的组合可能比实际年龄提供更具血管信息量的风险表示。研究结果不支持以ePWV替代年龄，但ePWV可能补充基于年龄的心血管评估。ePWV与心血管事件的关联具有坚实的生物学基础：JAK/STAT通路慢性激活促进内皮功能障碍、氧化应激和血管重塑，JAK2 V617F突变内皮细胞表现出促黏附表型和增强的炎症激活；红细胞来源微囊泡和炎症小体激活也参与血管损伤。血红蛋白与ePWV的关系因MPN亚型而异，PV中较高的血红蛋白水平与较高ePWV弱相关。JAK2 V617F VAF与ePWV的弱相关性提示克隆负荷可能对血管老化有贡献，但并非唯一决定因素。传统EVA阈值（9.4 m/s）在MPN队列中无法区分MACE风险，而数据驱动的较高阈值（MACE 12.92 m/s，OS 11.23 m/s）值得进一步研究，其中12.92 m/s与美国癌症幸存者中预测心血管死亡的最优截断值（12.05 m/s）接近。研究局限性包括回顾性单中心设计、事件数较少、数据驱动阈值过拟合风险以及ePWV与年龄的固有共线性。
研究结论：ePWV与ET和PV的动脉心血管事件相关，捕获了传统危险因素之外的血管老化临床相关信息。尽管其对生存的预后价值主要由年龄驱动，但ePWV可能作为MPN心血管风险评估的实用且可扩展的工具。有必要开展整合详细分子数据的前瞻性多中心研究，以验证这些发现并明确ePWV在风险分层和预防策略中的作用。该论文发表在《British Journal of Haematology》。
