综述：蒽环类药物心脏毒性中的代谢重塑：机制与治疗启示

《British Journal of Pharmacology》：Metabolic remodelling in anthracycline cardiotoxicity: mechanisms and therapeutic insights

　　

蒽环类药物仍然是抗癌治疗的基石，但其临床应用受到癌症治疗相关心脏功能障碍（cancer therapy-related cardiac dysfunction, CTRCD）的限制，后者是癌症幸存者长期心血管发病率的主要因素。尽管传统上将其归因于氧化应激、DNA损伤和线粒体毒性，但新出现的证据确定代谢紊乱是蒽环类药物诱导心脏毒性（anthracycline-induced cardiotoxicity, AIC）的核心机制。蒽环类药物暴露促进一种独特的代谢表型，其特征为线粒体氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）受损、脂肪酸和葡萄糖代谢失调，以及代谢灵活性降低，最终导致心肌能量代谢效率低下。这些变化受患者潜在的心血管代谢状态调节，表明代谢储备影响损伤易感性。除直接心肌效应外，蒽环类药物还诱导全身代谢变化，影响底物可用性和器官间通讯。本综述重点关注蒽环类药物（尤其是多柔比星）诱导的心脏毒性，强调线粒体功能障碍、底物利用改变和代谢不灵活性，并与其他心脏疾病进行比较。研究人员还讨论了旨在改善心脏保护的新兴代谢策略。

1 引言
蒽环类药物化疗显著提高了血液和实体恶性肿瘤患者的生存率，但癌症治疗相关心脏功能障碍（CTRCD）限制了其临床应用，蒽环类药物诱导的心脏毒性（AIC）是癌症幸存者长期心血管并发症的主要原因。AIC临床表现高度异质，可从无自觉症状的轻微异常进展为在治疗结束后数月或数年才显现的心肌病。传统研究聚焦于氧化应激、DNA损伤和线粒体毒性等直接影响心肌细胞存活的机制，但心肌性能不仅依赖于结构完整性，还依赖于持续的能量产生能力。心脏作为能量需求极高的器官，需要线粒体活动、底物利用和全身代谢信号的紧密协调。实验和临床证据表明，蒽环类药物暴露可影响能量产生、底物偏好和线粒体稳态，且效应可能超越心肌本身。因此，AIC不能仅被视为对心肌细胞的直接毒性，而应在更广泛的代谢和全身框架中理解，这为通过维持代谢稳态来实现心脏保护提供了重要视角。

2 蒽环类药物心脏毒性的特征
AIC是长期癌症幸存者治疗相关发病的主要因素，其中多柔比星最常与临床相关的心脏毒性相关。心脏毒性风险随累积剂量增加而增高，但个体差异显著，受年龄、性别、心血管合并症和遗传背景等患者特异性因素影响。治疗相关变量如剂量强度、输注方案和联合方案（尤其是与曲妥珠单抗或纵隔放疗联用）进一步调节风险。依据2022年欧洲心脏病学会（ESC）心脏肿瘤学指南，AIC被纳入CTRCD框架。无症状CTRCD定义为左心室射血分数（LVEF）新降低>10个百分点至低于50%，或整体纵向应变（GLS）相对下降>15%；有症状CTRCD则包括无论射血分数如何的心力衰竭（HF）临床表现。心脏肌钙蛋白和利钠肽等生物标志物被用于亚临床心肌损伤的早期检测和风险分层。AIC具有典型的长时间无症状期，早期分子和细胞改变先于结构重塑和功能下降，其中早期代谢紊乱（包括线粒体生物能量衰竭、底物灵活性丧失和氧化中间产物积累）可能是启动并持续驱动疾病进程的关键因素。

2.1 心脏损伤的分子机制
AIC的机制复杂性源于多条分子通路汇聚于线粒体功能障碍。蒽环类与心肌细胞中高表达的拓扑异构酶IIβ结合，诱导DNA双链断裂及广泛转录改变，损害线粒体生物发生、抗氧化防御和应激反应通路。多柔比星通过氧化还原循环产生活性氧（ROS），导致脂质过氧化、蛋白质氧化和细胞膜损伤。心肌细胞因高耗氧量且抗氧化能力相对有限而对氧化应激尤为脆弱。线粒体是多柔比星氧化损伤的主要靶点：多柔比星与心磷脂（线粒体内膜富含的磷脂）结合，促进药物在线粒体内蓄积并干扰电子传递链，导致电子漏增加、ROS过量产生及能量损害。同时，多柔比星破坏线粒体质量控制，包括分裂/融合动态、生物发生和线粒体自噬，导致碎片化及功能失调细胞器堆积，加重氧化损伤。线粒体DNA（mtDNA）因缺乏组蛋白保护且靠近呼吸链而极易受损，导致基因表达异常和线粒体生物发生下降；释放至胞质的mtDNA可激活cGAS