综述：免疫衰老：揭示其对老年人群癌症免疫治疗的影响

《Journal of the National Cancer Center》：Immunosenescence: unraveling the impact on cancer immunotherapy in the aging population

　　

随着全球人口老龄化，老年人构成了癌症患者的大多数。他们对免疫治疗的反应受到免疫衰老（immunosenescence）的显著影响，免疫衰老是指伴随衰老过程中先天性和适应性免疫的系统性重塑。尽管与年龄相关的免疫衰退理论上会损害抗肿瘤反应，但临床数据经常显示老年患者获得的生存获益与较年轻队列相当。本综述通过分析衰老免疫系统如何充当一把双刃剑来审视这一悖论。研究人员讨论了受限的初始T细胞库（naive T cell repertoire）和抑制性肿瘤微环境如何构成障碍，而抗原经历型耗竭T细胞（antigen-experienced, exhausted T cells）的积累则为检查点阻断的再激活提供了巨大储库。研究人员还描绘了该人群独特的临床安全性特征，检查了局部组织衰老如何驱动器官特异性免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）。除了免疫检查点抑制剂（ICIs）之外，研究人员评估了免疫衰老为嵌合抗原受体T细胞疗法、癌症疫苗和溶瘤病毒所带来的独特生物学障碍。最后，研究人员提出向精准老年免疫肿瘤学（precision geriatric immuno-oncology）的转变。该框架依赖于生物学年龄而非日历年龄，将综合老年评估（comprehensive geriatric assessment）与多组学标志物相结合，有望定义个体的免疫学年龄。研究人员强调新型干预措施（包括衰老细胞清除药物（senolytics）和线粒体靶向平台）在逆转免疫耗竭和优化这一不断增长人群的治疗疗效方面的潜力。

衰老对免疫系统的影响：免疫衰老的关键特征

免疫衰老是一种起源于造血干细胞（HSC）区室的系统性和进行性免疫失调。随着年龄增长，HSC积累体细胞突变，驱动潜能未定的克隆性造血（CHIP），导致髓系谱系偏移，以牺牲淋巴系生成（lymphopoiesis）为代价。这种基础性失衡协调了衰老的标志性细胞改变，其特征是功能失调的髓系群体的出现和适应性免疫系统的深刻重塑。这些变化发生在慢性低度炎症或“炎症衰老”（inflammaging）的背景下，由多种年龄相关的生物应激源维持。衰老重塑了先天性和适应性免疫，并建立了慢性促炎背景。

先天免疫系统

巨噬细胞

作为不可或缺的吞噬细胞和组织稳态调节因子，巨噬细胞表现出相当大的功能可塑性，而这种可塑性受到衰老的干扰。在老年人中，免疫衰老巨噬细胞可能表现出吞噬能力下降、抗原呈递效率降低、超氧化物产生减少、凋亡增加、趋化性受损以及Toll样受体（TLR）表达改变。这些改变导致对病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）的反应失调。此外，巨噬细胞衰老的一个关键特征是极化偏移，为免疫治疗创造了一个矛盾的局面。在全身水平，衰老巨噬细胞有助于“炎症衰老”的慢性促炎状态。然而，在肿瘤微环境（TME）内，它们常常转变为免疫抑制性M2样促肿瘤表型，促进肿瘤生长并保护其免受免疫攻击。这种双重性——全身性促炎倾向与潜在的急性效应功能受损和局部免疫抑制相结合——为免疫治疗创造了复杂的格局。

树突状细胞

树突状细胞（DCs）作为最有效的专职抗原呈递细胞（APCs），通过连接先天性和适应性免疫系统对于启动抗肿瘤免疫至关重要。然而，衰老显著影响其功能。老年人可能表现为DC数量减少、从外周组织向引流淋巴结的迁移受损、主要组织相容性复合体（MHC）分子和共刺激信号表达降低。它们捕获、加工和呈递抗原（尤其是肿瘤来源的新抗原）的能力常常减弱。关键的是，它们产生细胞因子（如IL-12和IL-1β）的能力经常被削弱，而IL-12对于驱动自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应至关重要，IL-1β是一种强效炎症介质，也对稳健的T细胞活化和分化很重要。这些缺陷共同损害了T细胞免疫的有效启动和激活，从而可能限制依赖从头T细胞反应对抗肿瘤的免疫疗法的疗效。

中性粒细胞

衰老个体的中性粒细胞常常从炎症性第一反应者转变为免疫抑制的主动驱动者。免疫衰老促进免疫抑制性亚群的扩增，如粒细胞性髓源性抑制细胞（G-MDSCs），并增强促转移的中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成。中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）反映了这种髓系偏移，与接受ICI治疗患者的不良结局持续相关。

NK细胞

NK细胞无需预先致敏即可对病毒感染细胞和肿瘤细胞提供快速监视。虽然其绝对数量在衰老过程中通常保持稳定或增加，但最近的证据显示NK细胞生成率降低了50%，这一下降被长寿命、更分化细胞比例的增加所抵消。这种系统性重塑的特征是从未成熟、免疫调节性CD56^bright亚群向更成熟、细胞毒性CD56^dim群体的表型转变。这种高度分化亚群的积累还由慢性潜伏感染（如巨细胞病毒（CMV））驱动。在衰老过程中，其表面活化性和抑制性受体的表达模式可能发生改变，并且它们分泌重要效应细胞因子（如IFN-γ）和细胞毒性颗粒（穿孔素、颗粒酶）的能力可能下降。总之，这些变化损害了NK细胞有效监视和消除异常细胞的整体能力。这种与年龄相关的NK细胞细胞毒性下降可能损害先天抗肿瘤免疫，并导致老年人对免疫治疗反应的异质性。

适应性免疫系统

B细胞

B细胞通过产生抗体介导体液免疫，也受到衰老的影响。老年人通常表现出产生高亲和力和保护性抗体的能力下降，尤其是针对通过疫苗接种或感染遇到的新抗原。这涉及B细胞活化多个阶段的效率降低，包括增殖、类别转换重组和体细胞超突变。因此，疫苗效力在老年人中往往较低，通常导致抗体滴度较低且消退更快。矛盾的是，尽管对外部新威胁的反应减弱，低滴度自身抗体的患病率却随年龄增长而增加。这种B细胞免疫衰老现象可能与免疫网络失调有关，包括Treg功能改变、B细胞选择机制缺陷以及普遍存在的慢性炎症环境，共同导致自身免疫性疾病风险增加。在免疫检查点抑制剂治疗的背景下，这种与年龄相关的B细胞失调可能增加免疫相关不良事件的易感性，尤其是那些由自身抗体产生介导的事件。

T细胞

T细胞区室的重塑是免疫衰老的核心特征。胸腺退化逐渐减少未经抗原经历的初始T细胞的输出，并重塑外周T细胞稳态。然而，其后果在不同谱系中并不均匀。在外周血中，CD4⁺ T细胞频率通常相对保留或仅适度减少，而CD8⁺ T细胞在比例和绝对数量上均显示更明显的下降。此外，记忆T细胞在相对比例和绝对数量上均有所扩增。持续的抗原刺激（特别是来自潜伏病原体如CMV）和“炎症衰老”的促炎环境，驱动了具有耗竭或衰老特征的晚期分化T细胞的积累。因此，老年人经常表现出T细胞受体库的寡克隆限制，以及表达抑制性或衰老相关标志物（如PD-1、TIGIT、KLRG1和CD57）的功能失调性CD8 T细胞状态的富集。

这种与年龄相关的重组并非简单地导致均匀的免疫衰退。它产生了一种混合功能状态，既有不利因素，也有保留的抗肿瘤潜力。初始T细胞的减少和T细胞受体库的收缩限制了针对新遇到的肿瘤抗原的从头反应。此外，来自老年人的T细胞通常表现出增殖受损、IL-2产生减少以及下游信号传导改变，包括涉及MAPK和PI3K/Akt/mTOR相关通路的缺陷，这些都可能削弱常规细胞毒性反应。然而，衰老的T细胞区室也包含可能对癌症免疫治疗仍然相关的群体。抗原经历型和PD-1⁺功能失调T细胞的富集可能提供了一池先前致敏的克隆，这些克隆仍可被PD-1/PD-L1阻断再激活，而持久的获益被认为部分依赖于保留自我更新能力的干样记忆亚群。

年龄相关的CD4⁺ T细胞变化值得特别关注。尽管外周CD4⁺总体库经常得以维持，但衰老伴随着该谱系内的质性转变。对超级百岁老人的单细胞研究已经识别出表达GZMB和PRF1等基因的细胞毒性CD4⁺ T细胞的扩增群体。衰老小鼠的实验工作也表明，CD4⁺ T细胞可以获得Th1样和细胞毒性程序，并在适当条件下直接介导肿瘤细胞杀伤，而CD8⁺ T细胞反应在同一环境中可能效果较差。这些观察结果表明，衰老免疫系统不仅可能失去常规效应功能，还可能将抗肿瘤活性转向替代性T细胞状态。这些替代性CD4⁺ T细胞状态，包括细胞毒性CD4⁺亚群，可能代表老年患者免疫治疗的预测性生物标志物和治疗靶点。

调节性T细胞增加了进一步复杂性。报道的Treg丰度和功能的年龄相关变化在不同研究中并不完全一致，并且似乎取决于组织背景、炎症状态和肿瘤类型。因此，Tregs对老年患者抗肿瘤免疫和免疫相关毒性的影响不太可能仅通过细胞数量来捕捉，而应在其功能状态和空间分布的背景下进行解释。总之，T细胞区室的免疫衰老最好不被视为简单的功能丧失，而是选择性重构，削弱某些免疫能力，同时保留甚至在某些情况下重新定向其他能力。这种细微的重塑意味着针对老年人的Treg靶向干预必须考虑功能状态和组织背景，而不是仅考虑细胞数量，这对预测免疫相关毒性和免疫治疗反应具有直接意义。

慢性低度炎症及其对免疫细胞的影响

与免疫衰老密切相关的关键概念是“炎症衰老”（inflammaging），即在老年人中普遍观察到的慢性、低度、无菌性系统性炎症状态。其特征是各种促炎细胞因子（如IL-6、IL-1、TNF-α）和标志物（如C反应蛋白（CRP））的循环水平升高。炎症衰老的来源多种多样，包括内脏脂肪组织的积累、肠道微生物群的年龄相关变化（菌群失调）、衰老相关分泌表型（SASP）促炎因子的分泌，以及免疫系统与持续潜伏感染（如CMV）的持续斗争。这种普遍的炎症环境反过来深刻影响免疫细胞功能。它可以主动驱动T细胞走向耗竭和衰老，改变巨噬细胞和DC的功能状态，并被认为是包括心血管疾病、神经退行性疾病和癌症在内的众多年龄相关疾病发病机制的主要促成因素。因此，炎症衰老创造了一个具有挑战性的悖论：身体保持在持续的低水平炎症状态，但其针对急性挑战（如感染、疫苗或肿瘤）发起强有力有效免疫反应的能力常常受损。

超越日历衰老：肿瘤和治疗诱导的免疫衰老

免疫衰老并非仅仅是日历年龄的产物；它可以被恶性肿瘤本身和随后的治疗干预主动驱动和加速。这一现象解释了为什么癌症患者的生物免疫年龄经常与简单出生年龄存在分歧。在TME内，慢性抗原刺激驱使肿瘤浸润淋巴细胞越过可逆耗竭状态，进入过早的、不可逆的细胞衰老。这种肿瘤诱导的免疫衰老进一步由激烈的代谢竞争所协调，局部葡萄糖剥夺和缺氧导致T细胞严重线粒体功能障碍，以及抑制性细胞因子（如TGF-β）的分泌，后者主动抑制端粒酶活性。因此，局部免疫区室采用深度衰老表型，其特征是加速端粒损耗和终末分化亚群的积累。通过过早迫使免疫细胞进入耗竭状态，肿瘤即使在年轻患者中也主动制造了一个老化的免疫微环境。肿瘤驱动的生物免疫年龄与日历年龄之间的这种分歧有助于解释为什么年龄相似的患者可能对免疫治疗表现出显著不同的反应。

标准肿瘤治疗，特别是化疗，充当免疫老化的有效二次加速器。虽然细胞毒性药物理论上通过新抗原释放启动免疫系统以增强免疫治疗疗效，但由此产生的治疗驱动应激常常引发“二次打击”，加剧全身性脆弱性，包括持续性淋巴细胞减少和肌肉减少症。这种DNA损伤触发广泛的治疗诱导衰老（TIS）。在全身水平，化疗诱导的淋巴细胞减少迫使存活的初始和记忆T细胞进入快速稳态增殖。这种强制复制急剧加速端粒缩短，并在生物学上推进T细胞区室的年龄，最终导致T细胞受体库收缩和抑制性检查点在衰老群体上的上调。相反，在衰老的TME内，化疗本身的疗效受到预先存在的免疫衰老的根本性限制。增加的基质密度和胶原交联物理上限制细胞毒性药物的瘤内递送，在治疗开始时损害治疗浓度。除了这种递送缺陷外，瘤内衰老细胞通过上调PD-L2主动保护肿瘤，抑制CD8⁺ T细胞活性，并招募Gr1⁺免疫抑制髓系细胞至微环境。此外，衰老免疫系统特有的免疫监视减弱和抗原呈递受损未能有效将化疗诱导的肿瘤破坏转化为强效免疫原性细胞死亡。因此，建立了一个恶性循环：化疗加速宿主免疫衰老，而预先存在的免疫衰老同时妨碍化疗结果。这种双向恶化最终建立一个深度耗竭的免疫格局，从根本上限制后续免疫治疗的疗效。

老年人群ICI疗效和安全性的临床证据与关键争议

老年人群的临床证据与挑战

老年成人中ICI疗效的临床结果在文献中仍然不一致。一些临床试验亚组分析和大型真实世界研究显示老年人（≥65岁）与较年轻队列之间的疗效相当。一项超过17，000名患者的里程碑式荟萃分析报告了两个队列中总生存期（OS）的风险比（HR）均为0.77。然而，按年龄进一步分层揭示了关键细微差别。例如，最近一项针对NSCLC的35项随机对照试验荟萃分析发现，虽然免疫治疗改善了≥65岁患者的OS（HR，0.75 [95% CI： 0.63， 0.88]），但这种生存获益在≥75岁患者中未持续（HR，0.89 [95% CI： 0.77， 1.04]）。重要的是，日历年龄与免疫治疗结局之间的关系是非线性的，可能反映了生命后期数十年中增加的生物异质性。这些观察支持报告三个年龄层，同时认识到生物衰老在这些类别内部或之间并非均匀进展。在“年轻老年人”组（65-74岁）的一些患者中，残余胸腺输出和仍然功能性的可逆耗竭PD-1⁺ T细胞储库可能有助于保留ICI再激活的有意义能力，临床获益可能大致与较年轻队列平行。在“中年老年人”组（75-79岁）中，TCR受体库收缩程度的增加、CD28^-CD57⁺终末分化CD8⁺ T细胞的积累以及SASP信号上升可能导致ICI获益减弱，这与在NSCLC荟萃分析中观察到的≥75阈值处OS优势丧失一致。在“高龄老年人”（≥80岁）中，与年龄相关的免疫重塑可能更频繁或更显著，而非均匀。这些变化可包括更耗竭的表型、显著的TCR受体库收缩、TEMRA（重新表达CD45RA的终末分化效应记忆T细胞）CD8⁺亚群的富集，以及更高的全身性炎症衰老负担，其中SASP衍生细胞因子如IL-6和IL-8可能招募髓源性抑制细胞并进一步抑制T细胞效应功能。接受单药ICI的≥80岁患者真实世界队列报告了异质性但有意义的抗肿瘤活性，而总体irAE发生率可能不会大幅增加；然而，与irAE相关的治疗中止在最高龄亚组中似乎更频繁，表明对免疫毒性的生理耐受性降低。FDA不良事件报告系统的药物警戒分析进一步表明，报告的器官特异性irAE模式随年龄变化。心血管、肾脏和肌肉骨骼irAEs在老年人中报告更频繁（心血管事件在75-84岁组达到峰值），而内分泌、肝胆、胃肠道和眼部irAEs报告较少；尽管85岁以上组总体irAE患病率适度降低，但致死性irAE结局的比例随年龄增加，与器官水平功能储备减少一致。老年人群年龄相关irAE的更广泛器官分布模式在第3.4节进一步讨论。临床上，这种可能的非线性和异质性模式反对将“≥65”视为同质类别，并支持在未来老年ICI研究中报告年龄分层亚组分析以及生物年龄或衰弱相关测量。

75岁或以上患者疗效下降可能反映了T细胞受体库的深度耗竭和抵抗PD-1/PD-L1阻断的终末分化细胞的积累。这些内在免疫变化通常因宿主特异性因素而加剧，如肌肉减少症、营养不良和生理储备减少。全身应激标志物水平升高，如生长分化因子15（GDF-15），与衰弱和治疗耐受性较差相关，也可能对T细胞功能产生免疫调节作用。此外，高龄患者多种合并症的患病率引入了竞争性死亡风险，这可能混淆免疫治疗对OS的直接评估。

然而，老年人群固有的异质性意味着日历年龄是生物适应性的不精确替代指标。在临床实践中，健康的80岁老人可能比虚弱的68岁多合并症患者更适合化疗免疫治疗。最近对多发性骨髓瘤患者的高维免疫分析表明，“免疫学年龄”可能与日历年龄偏差高达±20年。因此，依赖任意年龄截止值来做出治疗决策在临床上是不充分的。在此基础上，虽然免疫衰老无疑影响ICI结局，但患者的合并症负担和功能状态（通常通过ECOG体能评分量化）正成为治疗耐受性和疗效的更具临床相关性的预测因子。事实上，大量证据表明，较差的ECOG状态是ICI治疗不良结局的更强独立预测因子，而非仅凭日历年龄。这表明这些临床评估可作为个体潜在生理储备和免疫能力的实用替代指标，提供更细致和临床相关的评估。

此外，在此人群中解释PFS或OS等临床终点也存在方法论挑战。较虚弱队列的生存期缩短可能反映全身性脆弱性和竞争性死亡原因，而非治疗本身的失败。虽然关键试验中选择更健康个体限制了结果对更广泛老年人群的普适性，但它提供了在较少混杂宿主变量情况下检查免疫衰老生物学影响的机会。未来将临床结局与老年评估和基因组数据相结合的大规模队列研究对于完善该人群的个体化治疗策略至关重要。

免疫衰老影响ICI疗效的生物学机制

ICI的临床成功取决于宿主免疫系统识别和消除恶性细胞的能力。在老年肿瘤学中，这种依赖性提出了重大挑战，因为免疫衰老涉及系统性重塑，理论上可能损害抗肿瘤反应的每个阶段。与年龄相关的重塑可能通过损害抗原呈递、T细胞效应功能和TME的代谢适应性来削弱ICI的疗效。

老年人的抗肿瘤反应常常从一开始就受到阻碍。DC和其他APC的功能侵蚀降低了它们捕获和处理肿瘤新抗原的能力，这种缺陷通常伴有IL-12产生和共刺激信号减少。胸腺退化进一步压缩初始T细胞库并限制TCR受体库。这种双重失败限制了肿瘤特异性T细胞强大军队的生成，造成瓶颈，可能对依赖有效T细胞启动的疗法（如CTLA-4阻断）特别有害。与此观点一致，一项大规模荟萃分析显示，与PD-1/PD-L1抑制剂不同，CTLA-4抑制剂的生存获益在65岁或以上患者中不太明显。

即使免疫反应成功启动，衰老的效应T细胞通常表现出内在功能缺陷，包括由于细胞毒性颗粒释放效率降低而导致的细胞毒性减弱。此外，衰老的TME充当敌意堡垒。肿瘤血管和基质的改变可损害T细胞运输和浸润。一旦到达，T细胞面临富含MDSCs、M2极化巨噬细胞和Tregs的强效免疫抑制环境。这种环境进一步由“炎症衰老”和SASP维持。这种多层防御系统共同抵消了ICI的治疗潜力。

相反，衰老过程也培养了独特的免疫景观，可被ICI利用。事实上，与ICI反应相关的生物标志物在老年患者的肿瘤中常常富集。在更长生命周期中发展的癌症通常积累更高的肿瘤突变负荷（TMB），产生更丰富的免疫原性新抗原景观。此外，一生中积累了大量抗原经历型记忆T细胞储库。虽然其中许多细胞在表型上耗竭并高表达PD-1，但它们仍“蓄势待发”可立即再激活。最近的前瞻性数据证实，应答的老年患者治疗后表现出矛盾性地更大的细胞毒性T细胞群体扩增，尽管基线初始T细胞计数较低且全身细胞因子反应更迟钝。这一机制与预防性疫苗接种形成鲜明对比。疫苗效力随年龄下降，因为其成功依赖于从初始T细胞库产生从头反应，而该资源被免疫衰老严重消耗。然而，ICI的主要靶点不同。它们主要作用于大量预先存在的耗竭记忆T细胞池——这是衰老免疫系统的标志——以再激活已经存在的反应。

老年人免疫治疗的疗效进一步受肿瘤遗传格局的影响。特定的致癌驱动因素可加剧衰老免疫系统的缺陷。例如，表皮生长因子受体（EGFR）突变通常培育内在“冷”的肿瘤微环境，T细胞浸润极少。加上与年龄相关的DC功能障碍，这可能使单药ICI基本无效。即使在传统免疫原性背景下，如BRCA1/2突变肿瘤，高新抗原负荷的预期获益也可能被衰老基质中SASP驱动的免疫抑制所抵消。此外，这些衰老抑制性微环境内的密集进化压力经常驱使肿瘤利用表观遗传脆弱性，如使用环状RNA来逃避铁死亡等新型细胞死亡途径，进一步加剧对免疫治疗的抵抗。临床上，这转化为需要肿瘤基因型感知的ICI组合选择和生物标志物引导的老年患者试验入组。

为了优化这些临床结局，基于免疫衰老的生物标志物的应用对于预测ICI疗效变得不可或缺。高分辨率T细胞免疫表型分析提供了比日历年龄更准确的预测工具。例如，量化可逆耗竭亚群（如PD-1⁺TOX⁺）与终末衰老不可逆群体（如CD28^-CD57⁺）的比率允许临床医生评估免疫再激活的真正潜力。此外，评估外周TCR受体库多样性作为评估患者剩余从头新抗原识别能力的重要替代指标。

超越这些单维免疫指数，衰老生物标志物联盟最近的多模式“数字衰老”框架整合了分子、细胞、影像和功能读数，以器官分辨率量化衰老的组织特异性异质性，这是单层生物标志物无法捕捉的。同时，Ding等人构建了跨越五十年生命周期的多组织蛋白质组图谱，定义了器官水平衰老轨迹和组织特异性蛋白质组年龄时钟。此外，源自血浆蛋白质组的器官特异性衰老时钟已被独立证明可追踪器官水平健康并预测疾病和死亡风险。这种器官解析指标可能最终解释为什么一部分日历年龄较大的患者保持保留的肿瘤免疫能力和ICI反应性，并可与免疫分析整合作为未来患者分层定量框架。组织特异性蛋白质组年龄与日历年龄的偏差可能有助于识别常规生物标志物无法检测的器官特异性免疫衰退患者，从而提高免疫治疗患者选择的精确性。

ICI通过释放T细胞上的抑制性约束来增强抗肿瘤免疫。然而，这种相同的免疫激活同时增加了跨多个器官系统irAE的风险。这些毒性范围从轻度炎症反应到危及生命的并发症。在老年人群中，免疫衰老驱动的免疫重塑进一步塑造毒性景观，产生独特的器官特异性毒性谱。

老年癌症患者中ICI的临床安全性

老年人中ICI的临床安全性特征以反映免疫衰老和年龄相关组织架构变化的独特器官特异性模式为特点。虽然一些临床试验和回顾性研究报告各年龄组irAE率相当，但来自FDA不良事件报告系统（FAERS）的大型药物警戒数据表明，65岁或以上患者报告irAE的风险显著更高。有趣的是，虽然一些数据表明≥85岁患者报告irAE呈下降趋势，但这可能至少部分反映了对免疫反应性较低患者的谨慎选择，而非风险的真正生物学下降。除了总体发生率外，这些毒性的谱系表现出显著的年龄依赖性、器官特异性趋向性。具体而言，老年队列倾向于表现出对肺、风湿病学、神经和心血管irAE的易感性显著高于年轻人群。相反，某些其他irAE（特别是免疫相关肝炎和内分泌毒性）的发生率据报道在老年人群中矛盾性地较低。这些组织特异性衰老程序有助于预测老年患者接受ICI时irAE的器官分布和严重程度。

irAE的严重性和影响在老年人群中显著更大，导致更高的治疗中止率和死亡率。在90岁或以上患者中，因毒性导致ICI中止的比率是较年轻队列的两倍以上。这种增加的脆弱性因错误归因的挑战而加剧；非特异性症状如疲劳、关节痛或认知变化经常被误认为是年龄相关衰退或预先存在的合并症（如骨关节炎或早期痴呆）的表现。这种诊断挑战可导致干预延迟和结局恶化。此外，由于生理储备减少和宿主因素（如肌肉减少症和营养不良），老年患者恢复免疫稳态更慢。与可能耐受ICI再挑战的年轻患者不同，老年人经常面临长期恢复期，需要永久停止治疗并显著影响其生活质量。

免疫衰老与irAE发病机制之间的机制联系

虽然衰老不会均匀增加或减少irAE的发生率，但它从根本上以双向方式重塑免疫格局。系统性免疫衰老重塑了irAE的基线倾向，而局部组织衰老影响其器官特异性趋向性。衰老在不同器官中创造了异质性、“预处理”的微环境，这些微环境决定了PD-1/PD-L1阻断后自身反应性表现的位置和方式。

在全身水平，衰老免疫系统存在于矛盾的平衡中。由SASP驱动的慢性“炎症衰老”使循环充满促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α、CXCL10）和趋化因子，以及基质降解酶（MMPs）。升高的基线标志物如CRP与免疫激活阈值较低相关，使自身组织对ICI诱导的损伤敏感化。这种启动状态因年龄相关的B细胞失调而加剧，其特征是自身抗体产生增加。临床前模型表明，检查点阻断在宿主体内通过IL-21–CXCL13轴诱导由致病性自身抗体介导的irAE样毒性，该轴驱动异位B细胞积累。相反，广泛的T细胞功能障碍可能削弱一些自身反应程序，这可能有助于解释为什么特定irAE的频率在不同器官或年龄组之间并非均匀变化。

这些全身变化的器官特异性转化高度依赖于局部微环境。心脏是低再生器官，特别容易积累高度分化的衰老T细胞。老年人中ICI相关心肌炎与克隆性细胞毒性CD8⁺ TEMRA的扩增有关。尽管增殖能力降低，但这些衰老克隆分泌强效炎症因子并表现出强细胞毒性，在ICI激活时引发严重局部损伤。类似地，承受终身机械或环境应力的结构组织（如滑膜关节和肺）含有高负担的衰老基质细胞。强烈的局部SASP充当irAE的许可微环境，严重降低免疫浸润阈值。这种局部炎症与外周T细胞特征的转移密切相关，如免疫相关关节炎中基线CD8⁺中央记忆（TCM）细胞水平较低。在内分泌毒性中，回顾性临床数据表明，年轻年龄和基线甲状腺自身抗体阳性与甲状腺irAE相关，暗示内分泌irAE可能遵循不同的年龄相关模式，可能受适应性免疫和自身抗体生物学变化的影响。

鉴于这些不同的年龄相关毒性模式，开发irAE预测标志物对于对虚弱老年人进行风险分层至关重要。从转化角度看，基线IL-6、CRP、GDF-15和选定的循环细胞因子特征值得作为老年成人候选毒性生物标志物进行评估，尽管尚无一种被充分验证可用于常规临床。在治疗前识别这种高度启动的全身环境允许临床医生实施预防性监测策略或考虑预防性干预（如靶向IL-6阻断），从而将严重毒性从抗肿瘤疗效中解耦。

其他免疫疗法在老年人群中的初步探索与挑战

除了ICI之外，其他新兴免疫治疗策略在老年人中面临独特的生物学障碍，它们对免疫衰老的脆弱性在机制上与ICI不同。ICI主要再激活预先存在的抗原经历型耗竭记忆T细胞池，该区室随年龄矛盾性地扩增。相比之下，CAR-T细胞、治疗性疫苗和溶瘤病毒依赖于免疫衰老严重侵蚀的资源。CAR-T疗法需要健康的自体T细胞底物用于体外扩增；癌症疫苗依赖于从收缩的初始T细胞库进行从头启动和胜任的树突状细胞抗原呈递；溶瘤病毒需要完整的先天感知加上I型IFN信号传导以扩增免疫原性细胞死亡。临床上，这种机制分歧并不意味着这些模式在老年人中必然效果较差。相反，它强调其临床表现可能更难从较年轻或健康人群中推断，因为它们依赖的免疫底物恰恰是受免疫衰老影响最严重的那些。虽然这些模式在老年人中的临床证据仍然相对稀缺，但其成功与宿主免疫适应性内在相关。值得注意的是，不同模式的临床证据基础不同：CAR-T疗法在老年患者中的临床数据相对较强，而治疗性癌症疫苗和溶瘤病毒在该人群中的证据仍主要是临床前或机制推断。

CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞疗法对衰老免疫系统的累积缺陷特别敏感。从白细胞分离术到体内持续存在的整个治疗过程都容易受到老年人常见生理衰退的影响。起始自体T细胞材料质量是制造成功的关键决定因素。老年人通常表现出初始T细胞池收缩和干细胞样记忆T细胞（Tscm）减少，而这两者对于稳健的体外扩增和长期监视至关重要。相反，老年患者中较高比例的耗竭或终末分化T细胞可能阻碍制造过程，常导致扩增不良或输注活细胞数量不足。

除了制造外，衰老T细胞通常具有内在缺陷，包括CAR下游信号传导受损和代谢适应性降低，这限制了最终“活药物”的效力。临床数据反映了这些生物学障碍；例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的研究表明，≥75岁患者与较年轻队列相比，无事件生存期显著缩短，完全缓解（CR）率较低。此外，先决条件的清淋巴化疗在衰老背景下常被忽视，可加剧已有肌肉减少症或营养不良患者的宿主脆弱性，导致长期血细胞减少和感染风险增加。

安全性是另一个首要关注点，因为生理储备减少、基线炎症负担和合并症可能降低对细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、长期血细胞减少和感染并发症的耐受性。在多合并症和衰弱存在下管理这些毒性特别复杂，需要更积极的 supportive care 或调整剂量策略。为了规避这些问题，研究正在探索来自年轻供体的同种异体“现成”CAR-T细胞，以及旨在通过选择性消除衰老基质细胞来 rejuvenate 衰老肿瘤TME的衰老细胞溶解性CAR-T细胞。

癌症疫苗

治疗性癌症疫苗代表了另一种有前景的免疫治疗模式，旨在引发或扩增强效的肿瘤特异性T细胞反应和抗体产生。老年人面临的核心挑战直接源于免疫衰老。具体而言，与年龄相关的初始T细胞群体和TCR受体库下降严重限制了产生稳健从头反应的能力，特别是针对患者特异性新抗原——这通常是主要疫苗靶点。同时，APC功能受损，包括抗原呈递和共刺激缺陷，进一步抑制了疫苗效力所需的有效启动。此外，与年龄相关的B细胞功能障碍影响抗体质量、类别转换和亲和力成熟，也导致疫苗诱导的体液反应欠佳。炎症衰老还可创造不利环境，可能将T细胞分化偏向效果较差的表型或促进耗竭，从而阻碍持久的疫苗诱导免疫。

临床前研究一致证实了与免疫衰老相关的疫苗低反应性。这些模型经常显示免疫受损的标志，包括T细胞增殖减弱、Th1极化细胞因子反应降低、抗体滴度降低和诱导免疫持久性下降。关键的是，为了抵消这些限制，临床前研究正在积极探索增强APC抗原呈递能力和活化状态的策略。例如，新型佐剂如TLR激动剂、干扰素基因刺激因子（STING）激动剂或1-棕榈酰-2-戊二酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱（PGPC）已在临床前研究中显示出潜力。这些试剂旨在增强APC活化，促进稳健的I型IFN和T细胞反应，并与免疫调节剂（如ICI）联合克服慢性刺激或衰老环境中普遍的T细胞耗竭。此外，先进的疫苗递送系统如纳米颗粒、病毒载体或树突状细胞平台也在优化以改善衰老APC的抗原靶向、摄取和呈递。总之，这些方法有望通过解决衰老免疫表型常见的潜在功能缺陷来增强整体疫苗免疫原性。

溶瘤病毒

溶瘤病毒（OVs）选择性在癌细胞中复制并杀死癌细胞，同时刺激抗肿瘤免疫反应。它们在老年人中的疗效可能受先天性和适应性免疫中影响病毒清除、免疫刺激和旁观者杀伤效应的年龄相关变化影响。目前，关于OV在老年人群中应用的数据仍然有限，对充分理解其在该人群中的潜力构成挑战。

OVs发挥其抗肿瘤效应的主要机制之一是通过直接溶瘤作用感染肿瘤细胞。宿主清除病毒的能力（由先天免疫和随后B细胞产生抗体介导）固有地限制了OV的感染和复制范围。因此，先天免疫的年龄相关变化（包括树突状细胞活性可能降低和B细胞因免疫衰老导致强健抗体产生已知下降）可能影响抗病毒免疫，从而可能影响OV的整体有效性。

OVs的另一个关键机制是强力刺激抗肿瘤免疫，这一过程也可能受到免疫衰老的显著影响。肿瘤细胞裂解后，OVs不仅释放病毒后代，还释放丰富的肿瘤相关抗原（TAAs）、新抗原、PAMPs和DAMPs，触发免疫原性细胞死亡。这些过程由病毒PAMPs的先天感知启动，激活I型干扰素信号级联，促进树突状细胞成熟、抗原交叉呈递和随后的T细胞启动。这些信号对于激活先天免疫至关重要，进而导致先天性和适应性免疫反应的激活。OVs还可以刺激促炎细胞因子和趋化因子的产生，促进免疫细胞浸润并增强TME内的细胞毒性活性。OVs的一个关键治疗目标是逆转免疫抑制性TME，有效将“冷”肿瘤转变为免疫学“热”肿瘤。然而，老年人通常表现出可能阻碍这一过程的免疫衰老标志性特征。这些特征包括初始T细胞数量和多样性减少、MHC表达和树突状细胞功能下降导致的抗原呈递受损，以及T和B细胞反应性的整体下降。总之，这些与年龄相关的免疫缺陷可能损害OV驱动的强效适应性免疫反应的诱导，从而限制OV在老年患者中的全部治疗潜力。

挑战与未来展望

尽管治疗取得了显著进展，老年癌症患者的临床管理仍然受到衰老过程深刻异质性的阻碍。日历年龄是个体免疫能力的不完美替代指标。优化老年免疫肿瘤学需要从基于经验的年龄决策转向依赖准确风险分层、靶向药理学和非药理学优化以及未来临床探索的精准框架。

定义生物学年龄：多维生物标志物与临床评估

精准老年肿瘤学的基础在于建立超越任意年龄截止值的整合“免疫图谱”。这需要绘制T细胞区室组成（如初始、中央记忆、效应记忆T细胞比例，以及CD45RA⁺CCR7⁺、PD-1⁺、TIM-3⁺、KLRG1⁺亚群表达）、T细胞功能性（如增殖能力、细胞因子谱（包括IL-2、IFN-γ、TNF-α分泌）和细胞毒性潜力）、TCR多样性、先天免疫状态和全身“炎症衰老”标志物（如IL-6、TNF-α、CRP和NLR）。为实现预测准确性，这些免疫参数可与多组学数据整合，包括基因组学（如TMB、影响免疫应答的特定宿主遗传多态性、肿瘤新抗原特征和质量）、转录组学（如肿瘤组织或外周血中免疫相关基因表达特征、非编码RNA谱）、蛋白质组学（如综合血清细胞因子/趋化因子谱、可溶性免疫检查点分子水平）和肠道微生物组特征。此外，纳入专门针对免疫细胞衰老的表观遗传时钟提供了一种直接量化全身免疫抑制的有前景指标。然而，一个关键挑战仍然存在：从这些复杂的多维参数中选择、验证和整合核心生物标志物组合成为临床可用的“免疫图谱”。理想的组合应高度预测疗效和毒性风险，同时具有良好的临床可操作性、标准化和成本效益。

展望未来，由衰老生物标志物联盟等倡议最近正式化的多模式器官特异性数字衰老指标可能为在患者分层中操作化“免疫学年龄”提供定量框架。将这些图谱与上述免疫和多组学层相结合，可能支持开发与个体肿瘤免疫能力而非日历年龄相一致的连续生物学年龄读数。这种方法将把机制见解转化为更实用的患者选择工具。例如，将器官解析蛋白质组年龄与外周免疫分析和肿瘤基因组特征（如TMB）整合，可以构建复合生物学年龄评分，比单独日历年龄更准确地预测ICI疗效和毒性风险。这些评分将支持老年癌症患者更个体化的治疗决策。

关键的是，这种高分辨率生物学分层必须与功能性临床评估相结合。综合老年评估（CGA）在识别独立于日历年龄的生理脆弱性方面发挥核心作用，特别是在免疫衰老背景下。CGA是一个多维、跨学科的诊断过程，旨在识别老年患者在身体功能、合并症、认知状态、心理健康、社会支持和营养状况方面的脆弱性和潜在风险。G8筛查工具或Vulnerable Elders Survey（VES-13）可以快速识别需要完整CGA的患者。例如，一项研究表明，接受免疫治疗的老年膀胱癌患者（中位年龄73.5岁）中异常G8评分与较短总生存期强烈相关。

治疗干预：逆转免疫衰老

对抗与年龄相关的