新型功能化查尔酮-衍生的苯乙烯二氢吖啶酮分子杂化物：合成、光谱表征以及通过ESP和Hirshfeld表面分析得到的晶体结构信息

《Journal of Molecular Structure》：Novel Functionalized Chalcone-Appended Styryldihydroacridinone Molecular Hybrids: Synthesis, Spectroscopic Characterization, and Crystallographic Insights from ESP and Hirshfeld Surface Analysis

　　

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  通过Friedl?nder环化–Claisen–Schmidt缩合序列合成了新型的查尔酮修饰苯乙烯二氢吖啶酮杂化物，该序列对各种取代基具有广泛的耐受性。
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  光谱学和晶体学研究证实，在整个化合物系列中仅形成了E构型的苯亚甲基衍生物。
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  单晶X射线衍射显示取代基对分子几何结构、π电子离域、构象灵活性和超分子组织有影响。
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  Hirshfeld表面分析和电势分析表明，弱的C–H···O、C–H···π以及π···π相互作用主导了晶体的堆积和稳定。

引言

含氮杂环化合物是药物化学中最重要的分子类别之一，因为它们广泛存在于天然产物、药物、农药和功能材料中[[1], [2], [3], [4], [5], [6]]。它们出色的结构多样性、可调的物理化学性质以及能够建立多种生物相关的分子间相互作用，使它们成为开发生物活性分子和先进功能材料的理想骨架[[4], [5], [6], [7], [8], [9]]。在这些杂环结构中，吖啶及其氧化类似物（特别是3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮）由于其独特的结构和电子特性以及广泛的生物活性而受到持续关注[[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]]。刚性三环吖啶酮骨架结合了共轭芳香体系、羰基官能团和氮杂原子，为与生物靶标的分子识别和相互作用提供了优良的平台[12,14,15,21,22]。因此，许多天然存在的和合成的吖啶酮衍生物显示出抑制癌症、抗疟疾、抗锥虫病、抗菌和抗炎的功效[[10], [11], [12], [13], [14],21,23]。特别是，一些基于吖啶酮的化合物通过DNA插层、拓扑异构酶抑制、调节细胞信号通路和诱导细胞凋亡等机制表现出显著的抗增殖活性，突显了这一骨架在当代药物化学中的重要性[16,19,22,24,25]。

除了其生物学意义外，吖啶酮衍生物在合成领域也持续受到关注。在构建吖啶酮核的各种方法中，Friedl?nder环化是最通用和高效的方法之一，因为它操作简单、底物范围广且对结构多样的基团具有耐受性。这些特性使得制备出高度取代的吖啶酮衍生物成为可能，并促进了越来越复杂的分子结构的探索[16,[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34]

特别值得注意的是苯乙烯取代的吖啶酮，这类π共轭杂环将吖啶酮核与苯乙烯片段结合在一起。引入这种高度共轭的单元改变了分子几何结构、电子分布、光物理行为和分子间相互作用模式，从而扩展了这些化合物在药物化学和材料科学中的潜在应用。尽管具有这些吸引人的特性，但与其他苯乙烯功能化的氮杂环化合物相比，苯乙烯吖啶酮仍然研究较少[26,35]

分子杂化已成为通过在一个分子框架内共价整合两个或多个药效团来合理设计新化学实体的广泛采用策略。这种方法旨在结合各个药效团的优点，同时改善物理化学性质、生物活性和靶点选择性[[36], [37], [38], [39], [40]]

在用于杂化分子设计的众多药效团中，查尔酮因其广泛的生物活性和卓越的合成多样性而占据重要地位[[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55]]。查尔酮特有的α,β-不饱和羰基系统不仅对其药理学意义有贡献，还作为一个高度活性的合成工具，用于通过环缩合反应制备结构多样的杂环系统[[41], [42], [43], [44],[56], [57], [58]]

因此，近年来将查尔酮片段整合到吖啶和吖啶酮骨架中的研究越来越受到关注[10,17,[59], [60], [61], [62], [63], [64]。几种吖啶/吖啶酮杂化物表现出良好的生物活性，同时为进一步的合成提供了多功能中间体[43,47,[61], [62], [63],65,66]。然而，同时包含苯乙烯和查尔酮片段的吖啶酮骨架的分子结构仍然非常有限。此外，关于这些杂化系统的分子构象、超分子组织和分子间相互作用的详细晶体学研究较少，限制了对其固态结构因素的理解。

我们的研究小组之前已经证明2’-氨基苯基查尔酮是通过Friedl?nder环化合成功能化4-苯乙烯喹啉和9-苯乙烯吖啶酮的多功能前体[26]。最近，我们发现查尔酮修饰的苯乙烯喹啉表现出良好的抗增殖活性，并成为分子杂化策略的宝贵骨架[35]。基于这些发现，我们尝试通过将查尔酮片段引入9-苯乙烯吖啶酮骨架来扩展这一合成平台的结构多样性，从而生成了一类结合了三种结构和药理学相关基团的新型杂化分子（图1）。

因此，我们在本文报道了通过顺序Friedl?nder环化/Claisen–Schmidt缩合策略合成的一系列新的查尔酮修饰9-苯乙烯吖啶酮杂化物。通过光谱技术对合成的化合物进行了全面表征，部分代表化合物通过单晶X射线衍射、电势映射和Hirshfeld表面分析进行了研究，以阐明其分子构象和超分子组织。此外，还对一些杂化物针对NCI-60人类肿瘤细胞系的抗增殖活性进行了评估，以初步评估其生物潜力。尽管评估的化合物没有表现出显著的抗增殖活性，但本研究扩展了基于苯乙烯吖啶酮的杂化分子的化学知识，提供了对这一未充分探索的化合物类别的详细结构见解，并为未来开发结构更复杂的融合苯杂环系统提供了多功能合成中间体。

章节片段

化学

基于我们之前的研究，证明了2’-氨基苯基查尔酮作为Friedl?nder环化反应中的多功能底物在合成功能化4-苯乙烯喹啉和9-苯乙烯吖啶酮方面的应用，[29]，本工作将这一合成平台扩展到了新型查尔酮修饰9-苯乙烯吖啶酮杂化物的制备。采用的策略结合了两种成熟且互补的转化方法，即Friedl?nder环化和...

一般信息

所有试剂和溶剂均从商业渠道购买，无需进一步纯化。反应监测使用硅胶TLC板（Merck silica gel 60 F254）进行。斑点在254和365 nm紫外光下可见。柱层析使用Merck Kieselgel（230-400目）（ASTM）进行。熔点使用MEL-TEMP 1201D毛细管仪器测定，未经校正。FT-IR光谱记录在Bruker Tensor 27光谱仪上。

结论

CRediT作者贡献声明

Diana M. Ardila:撰写 – 初稿、方法学、实验研究、形式分析、概念化。Hernán D. Rueda:实验研究、形式分析。Kevin Salamanca-Perdigón:撰写 – 初稿、实验研究、形式分析。Justo Cobo:资源协助、实验研究、形式分析。Mario A. Macías:撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 初稿、资源协助、实验研究、形式分析。Alirio Palma:撰写 – 审稿与编辑、监督、方法学指导、实验研究、资金支持

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。

致谢

AP感谢桑坦德工业大学（UIS）研究与发展副校长办公室（授权号4214）和NCI对大多数合成化合物的抗增殖筛选工作的支持。M.A.M.和KSP感谢哥伦比亚安第斯大学（INV-2026-244-4237和INV-2026-229-3909项目）的化学系和理学院的支持。

Diana M. Ardila|Hernán D. Rueda|Kevin Salamanca-Perdigón|Justo Cobo|Mario A. Macías|Alirio Palma