《Journal of Molecular Structure》：Indole-based Schiff base derivatives and their Fe(III) complexes as pancreatic lipase inhibitors: Synthesis, in silico studies, and molecular docking
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•基于吲哚的Schiff碱及其Fe(III)配合物已被合成并进行了系统的表征。•In-H-2A.4MF及其Fe(III)配合物表现出最强的脂肪酶抑制作用。•π–π相互作用增强了In-H衍生物的脂肪酶抑制作用。•实验测得的IC??值得到了分子对接研究的支持。•ADME预测表明这些配
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基于吲哚的Schiff碱及其Fe(III)配合物已被合成并进行了系统的表征。
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In-H-2A.4MF及其Fe(III)配合物表现出最强的脂肪酶抑制作用。
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π–π相互作用增强了In-H衍生物的脂肪酶抑制作用。
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实验测得的IC??值得到了分子对接研究的支持。
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ADME预测表明这些配体具有良好的药物特性。
引言
急性胰腺炎（AP）和慢性胰腺炎（CP）是常见的胰腺疾病，與较高的发病率和死亡率相关[[1], [2], [3]]。目前，尚无国际认可的针对AP或其并发症的药物治疗方法。研究表明，大约75%的CP患者最初被诊断为AP[1]。健康胰腺与受胰腺炎影响的胰腺在形态上的差异如图1所示。胰腺脂肪酶在消化和吸收膳食脂肪中起着关键作用，而胰腺酶活性的失调与多种胰腺和代谢疾病有关。因此，胰腺脂肪酶已成为一个重要的治疗靶点，尤其是在肥胖症的管理中。奥利司他是一种强效的胰腺脂肪酶抑制剂，广泛用于肥胖症治疗。其治疗效果基于对胃肠道脂肪酶的抑制，从而减少膳食脂肪的消化和吸收。因此，抑制胰腺脂肪酶被认为是一种有效的肥胖管理策略。然而，奥利司他带来的不良反应促使人们寻找新的胰腺脂肪酶抑制剂。在研究的化合物中，含有吲哚的结构因其报告的胰腺脂肪酶抑制活性而受到了相当大的关注[4,5]。
吲哚是一种天然丰富的杂环化合物，具有重要的药用价值，在细胞生物学中起着关键作用[6]。它还作为多种次级代谢物（包括色胺和2,3-二氢吲哚衍生物）的生物合成前体[7]。吲哚存在于用于抑制化疗和放疗引起的恶心与呕吐的药物（如昂丹司琼）以及用于治疗偏头痛（如舒马曲坦）和炎症性风湿病（如吲哚美辛）的药物的化学结构中[8]（图2A-C）。
在研究胰腺脂肪酶（PL）抑制剂的过程中，报道了一系列吲哚衍生物。Nafesa和Savita根据抗脂肪酶测定结果表明，含吲哚的衍生物表现出PL抑制活性[9]。类似地，Buduma等人报告说，芳香环上连接氯取代基的吲哚骨架产生了一种强效的抗脂肪酶剂，其IC??值为14.89 ± 0.27 μM[10]。Sridhar等人研究了含有氧代乙酰胺基团的吲哚衍生物，发现它们是强效的PL抑制剂[11,12]，并报告其IC??值为9.58 mM[11]。此外，George等人在2021年指出，吲哚-噻唑烷酮杂化物可能具有潜在的胰腺脂肪酶抑制作用[[13], [14], [15]]（图2D）。Nandi等人合成了一系列吲哚基氧代乙酰胺-喹唑啉酮杂化物并评估了它们的PL抑制活性，其中带有丙基的衍生物表现出最高的PL抑制活性，IC??值为4.71 ± 0.851 μM[16]。
文献中报道铁离子可能抑制胰腺脂肪酶，这种相互作用可能导致可逆或不可逆的失活，这取决于离子是与酶不稳定结合还是稳定结合[17,18]。然而，关于含铁配合物对酶活性抑制作用的研究仍较为有限。
为了研究这些合成的Schiff碱的生物活性，选择了甲氧基和硝基作为代表性的电子供体和电子受体基团。此外，还包括了一种甲基取代的吲哚衍生物，以评估立体和电子修饰对胰腺脂肪酶抑制的影响。
铁是一种广泛存在于生物系统中的金属离子，在许多酶促过程中起着关键作用。当Fe(III)离子与合适的配体配位时，它们可以改变配体的电子结构和亲脂性，从而可能增强其生物活性。特别是，与Schiff碱形成的Fe(III)配合物被认为比其游离配体具有更强的酶抑制活性[19,20]。因此，本研究中选择了与Fe(III)配位的含吲哚Schiff碱，因为预期它们将表现出显著的脂肪酶抑制效果。为了在合成前更好地了解目标分子的特性，采用了计算机模拟方法来预测亲脂性、水溶性、药代动力学行为和药物相似性等参数[21]。
分子对接是一种重要的计算机模拟方法，用于预测配体与目标酶活性位点的相互作用及其结合亲和力[22]。此外，它还能够识别配体与酶活性位点中的氨基酸残基之间的氢键、π–π相互作用和疏水相互作用[23]。
此外，CYP1A2酶是一种细胞色素P450同工酶，在毒性化合物的肝脏代谢中起着关键作用。因此，计划中的含金属和不含金属的化合物（图3）应能抑制胰腺脂肪酶，而不对CYP1A2产生抑制作用。为此，利用了计算机模拟分析。
部分摘要
化学品和试剂
所有材料均为试剂级，从MedChemExpress、BLDpharm、Sigma-Aldrich和Merck购买。红外（IR）光谱在4000-450 cm?1范围内使用Mattson-1000 FT-IR光谱仪记录。UV–Vis光谱在200–900 nm范围内使用UV-1800 ENG240V软模型分光光度计在DMSO中获取。Thermo Scientific Flash 2000有机元素分析仪用于元素分析。高分辨率质谱（HRMS）分析
药代动力学预测和Lipinski规则
根据SwissADME分析，所有配体及其Fe(III)配合物均符合Lipinski的五规则，表现出高胃肠（GI）吸收率和0.55的生物利用度得分。这些特性对于胰腺脂肪酶（PL）抑制剂特别有利，因为有效的口服生物利用度是针对胃肠道中脂肪消化化合物的关键要求。在研究的化合物中，In-H-2A.4MF和In-CH?-2A.4MF被预测能够穿过
结论
在这项研究中，成功合成了基于吲哚的Schiff碱及其Fe(III)配合物，并对其结构和生物特性进行了系统的研究。观察到NO?取代的配体具有更高的熔点，这归因于更强的分子间相互作用[42]。Fe(III)配合物的热稳定性增强表明配位增加了结构的刚性[43]。FT-IR结果证实了偶氮甲炔基团的配位
CRediT作者贡献声明
N. Sar?负责研究主题的概念化、方法设计以及表征研究的规划，并与A. Farhangi共同撰写和编辑了手稿。所有实验研究均在N. Sar?的监督下由A. Farhangi完成。F. Arslan参与了酶抑制研究，而F. Oku?参与了分子对接研究。F. Arslan和F. Oku?还参与了
CRediT作者贡献声明
Amitis Farhangi：写作——审阅与编辑、原始草稿撰写、可视化、验证、方法论、研究、形式分析、概念化。Nur?en Sar?：写作——审阅与编辑、原始草稿撰写、可视化、验证、监督、项目管理、方法论、研究、形式分析、概念化。Fatma Arslan：写作——审阅与编辑、原始草稿撰写、验证、方法论、概念化。Fatma Oku?：写作——审阅与
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能会影响本文所述的工作。
致谢
本研究是Amitis Farhangi（论文编号992040）的硕士论文，并得到了Gazi大学科学研究项目协调单位（BAP）的支持，项目编号为FYL-2024-9732和FHD-2025-10267。
Amitis Farhangi|Nur?en Sar?|Fatma Arslan|Fatma Oku?
