(E)-2-氰基-3-(杂)芳基丙烯酸的合成、结构表征及光物理研究

《Journal of Molecular Structure》：Synthesis, structural characterization and photophysical studies of ( E)-2-cyano-3-(het)arylacrylic acids

　　

• •
  哌啶介导的Knoevenagel合成(E)-2-氰基-3-(杂)芳基丙烯酸。
• •
  含喹啉-2(1H)-酮的丙烯酸显示出高达0.257的荧光量子产率。
• •
  (E)-2-氰基-3-(喹啉-4-基)丙烯酸的结构通过XRD得到确认。
• •
  羧酸与吡啶氮之间的O–H···N氢键控制堆积方式。

引言

肉桂酸衍生物是一类α,β-不饱和羧酸，其特征在于丙烯酸骨架的β-位存在芳基取代基[1]。这些化合物广泛分布于植物源性天然产物中，并因其多样的生物活性而持续关注。一个代表性例子是肉桂酸，一种在Cinnamomum cassia中天然存在的代谢物，作为多种次级代谢物（包括木脂素、黄酮类和二苯乙烯类）的关键生物合成前体（图1）[2]。同样，天然存在的4-羟基肉桂酸衍生物如阿魏酸、异阿魏酸、咖啡酸和对香豆酸是药用植物的丰富成分（图1）[3,4]。总体而言，肉桂酸衍生物表现出多种生物活性，包括抗癌、抗炎、抗菌、抗氧化和抗糖尿病作用，同时在化妆品和农业化学品领域也有应用[[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]]。因此，这些化合物作为开发新型功能分子的优选分子支架而继续受到广泛关注。

除了生物学相关性和广泛应用潜力外，肉桂酸衍生物也是极具吸引力的合成构建模块，由于其α,β-不饱和羧酸骨架的高反应性。这种反应性主要与三个主要结构位点相关：芳环上的取代、α,β-不饱和体系的共轭加成以及涉及羧酸功能基团的转化。这种结构多功能性促进了将N-杂环支架引入肉桂酸框架，作为调节其物理化学、电子和生物性质的有吸引力但相对未被充分探索的策略，从而扩展了这类重要化合物的结构多样性和功能潜力[[17], [18], [19]]。

在此背景下，Knoevenagel反应是构建含有结构多样药效基团基序的α,β-不饱和羰基体系的最通用合成方法之一，得益于其操作简便、底物兼容性好以及对多种官能团的耐受性[[20], [21], [22]]。近期进展集中在通过机械化学方法、替代能助方法和在更温和且环境友好条件下运行的催化系统开发更可持续的方法[[23], [24], [25], [26], [27]]。尽管有这些发展，肉桂酸衍生物的Knoevenagel型合成仍远不如相应的酯[28]、腈[29]和酰胺[27,30]的研究充分，主要是因为活化亚甲基羧酸的低反应性和更具挑战性的物理化学性质。因此，已开发了几种互补的合成策略来制备这些化合物。其中，Knoevenagel–Doebner反应已成为从芳香醛和丙二酸在碱性条件下制备肉桂酸的最实用方法之一[31,32]，而Perkin反应提供了制备结构相关的α,β-不饱和羧酸的替代途径[33,34]。此外，各种碱性体系已成功用于在常规、微波辅助或超声促进条件下合成不含氰基的3-(杂)芳基丙烯酸，包括哌啶乙酸盐[35]、吡啶[36]、吡啶与催化量的哌啶组合[[37], [38], [39], [40]]以及哌啶/K₂CO₃混合物[41]。总体而言，这些研究表明了Knoevenagel型缩合反应在合成3-(杂)芳基丙烯酸时具有广泛的催化多样性。

相比之下，直接从2-氰基乙酸合成2-氰基-3-(杂)芳基丙烯酸的方法仍然相对不发达。Nitsche及其同事报道了在环境温度下使用N-甲基哌嗪催化(E)-2-氰基-3-(4-(二甲基氨基)苯基)丙烯酸合成，产率为56%[42]。随后，Abro及其同事描述了在回流氯仿中使用胡椒碱合成咔唑基2-氰基-3-芳基丙烯酸，产率为65–88%[43]。Zanin及其同事后来开发了一种微波辅助KOH促进的水相方法，产率为65–97%[44]。最近，我们报道了一种Cs₂CO₃介导的方法，在回流乙醇中提供了(E)-2-氰基-3-芳基丙烯酸，产率为50–90%[1]。尽管有这些代表性例子，但从结构多样的(杂)芳香醛合成2-氰基-3-(杂)芳基丙烯酸的方法仍然稀缺。为了解析这一限制，我们报道了一种哌啶介导的Knoevenagel缩合反应，在乙醇中于回流或环境温度条件下进行(杂)芳香醛与2-氰基乙酸的缩合，将底物范围从我们之前的苯甲醛衍生物扩展到萘基、喹啉和喹啉-2(1H)-酮衍生物（方案1）。该方法设计为操作简便的合成方案，所得的2-氰基-3-(杂)芳基丙烯酸通过NMR、FT–IR、UV–Vis和荧光光谱、单晶X射线衍射、Hirshfeld表面和能量框架分析进行了全面表征。互补的DFT计算为前线分子轨道和全局反应性描述符提供了见解，揭示了这些π共轭丙烯酸的供体-受体电子结构，并实现了有意义的结构-性质关联。

片段摘录

材料与方法

所有试剂均从商业供应商处获得，直接使用，无需进一步纯化。起始原料在室温下的环境温度条件下称量和处理。反应进程通过薄层色谱（TLC）在Merck Kieselgel 60 F254硅胶板上监测，在紫外光（254 nm）下显色。产品纯化通过快速柱色谱进行，使用硅胶60（230–400目）。熔点测定使用

化学部分

Knoevenagel缩合反应是合成在合成和天然产物中广泛遇到的α,β-不饱和羰基化合物的基础方法，其广泛适用性激发了旨在提高效率、选择性和可持续性的各种催化系统的开发[[21], [22], [23], [24]]。在本研究中，2-萘甲醛1a（0.50 mmol）与2-氰基乙酸2（0.42 mmol）的Knoevenagel缩合反应进行了系统

结论

成功开发了(杂)芳香醛1a–f与2-氰基乙酸2在乙醇中于回流或环境温度条件下的哌啶介导Knoevenagel缩合反应，以46–80%的产率提供了(E)-2-氰基-3-(杂)芳基丙烯酸3a–f。与之前报道的Cs₂CO₃介导的方法相比，本方法保持相当的反应效率，同时将底物范围从苯甲醛衍生物扩展到萘基、喹啉和

晶体学数据

化合物3c的结构分析晶体学数据已提交至剑桥晶体学数据中心（CCDC），沉积编号为2560469。此信息的副本可免费从CCDC获得，地址：12 Union Road, Cambridge, CB2 1EZ, UK（传真：[phone]；电子邮件：[e-mail]或 http://www.ccdc.cam.ac.uk）。

作者贡献

本手稿是所有贡献作者共同努力的结果，最终版本已获每人一致批准。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能被认为会影响本文所呈现的工作。然而，重要的是要承认以下财务利益/个人关系，这可能被视为潜在的利益冲突：

CRediT作者贡献声明

Deisy Antonio-Antonio：调查、数据整理、撰写——初稿。Kevin Salamanca-Perdigón：调查、数据整理。Mario A. Macías：数据整理、撰写——初稿。Sebastián Amaya-Roncancio：撰写——审阅与编辑。Justo Cobo：资源、撰写——审阅与编辑。Diana Becerra：概念化、撰写——初稿。Juan-Carlos Castillo：概念化、数据整理、撰写——初稿。

CRediT作者贡献声明

Deisy Antonio-Antonio：撰写——初稿、调查、数据整理。Kevin Salamanca-Perdigón：调查、数据整理。Mario A. Macías：撰写——初稿、数据整理。Sebastián Amaya-Roncancio：撰写——审阅与编辑。Justo Cobo：撰写——审阅与编辑、资源。Diana Becerra：撰写——初稿、概念化。Juan-Carlos Castillo：撰写——初稿、数据整理、概念化。

竞争利益声明

作者声明没有已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

致谢

D.A.-A.、S.A.-R.、D.B.和J.-C.C.感谢哥伦比亚教育与技术大学调查局提供的财务支持。K.S.-P.和M.A.A.感谢安第斯大学化学系提供的支持。J.C.感谢哈恩大学提供的资金和哈恩大学科学和技术仪器中心（CICT）提供的技术和人力资源。D.A.-A.还感谢来自

Deisy Antonio-Antonio|Kevin Salamanca-Perdigón|Mario A. Macías|Sebastián Amaya-Roncancio|Justo Cobo|Diana Becerra|Juan-Carlos Castillo